ALOPECIA DE PADRÃO FEMININO: ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA Müller Ramos P. et al Publicação oficial da Sociedade Brasileira de Dermatologia Dermatologia Anais Brasileiros de Volume 98 Número 4 2023 www.anaisdedermatologia.org.br FI ",( Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR): aspectos clínicos, fatores de risco e biomarcadores para erupção acneiforme e outros eventos adversos cutaneomucosos Líquen plano oral: casuística e experiência em serviço terciário de Dermatologia no Brasil Manifestações cutâneas de pacientes com COVID-19 em hospital em São Paulo, Brasil, e revisão da literatura global Uso da ciclosporina em crianças e adolescentes com dermatite atópica moderada a grave: experiência clínica em hospital terciário Microscopia eletrônica de varredura de alterações pilares induzidas por ibrutinibe Quarto caso de leishmaniose tegumentar no Brasil por Leishmania major - É possível a introdução de novas espécies no Brasil pela imigração?
27 e 28/10/2023 | São Paulo-SP Programe-se! I nscrições já estão abertas REALIZAÇÃO: ACESSE O SITE!
PERIODICIDADE BIMESTRAL EDITOR CIENTÍFICO Silvio Alencar Marques Universidade Estadual Paulista (UNESP) - Botucatu (SP), Brasil EDITORES CIENTÍFICOS ASSOCIADOS Ana Maria Roselino Universidade de São Paulo (USP) - Ribeirão Preto (SP), Brasil Hiram Larangeira de Almeida Jr Universidade Federal de Pelotas e Universidade Católica de Pelotas, Pelotas (RS), Brasil Luciana P Fernandes Abbade Universidade Estadual Paulista (UNESP) - Botucatu (SP), Brasil EQUIPE TÉCNICA Nazareno Nogueira de Souza BIBLIOTECÁRIA Vanessa Zampier An Bras Dermatol.| Rio de Janeiro | v.98 | n.4 | p. 429–570 | Julho/Agosto 2023 w w w. a n a i s d e d e r m a t o l o g i a . o r g . b r Anais Brasileiros de Dermatologia Publicação Oficial da Sociedade Brasileira de Dermatologia ISSN: 0365-0596 Online ISSN: 1806-4841
SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Afiliada à Associação Médica Brasileira SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Diretoria 2023-2024 Presidente: Heitor de Sá Gonçalves | CE Vice-Presidente: Carlos Baptista Barcaui | RJ Secretária Geral: Francisca Regina Oliveira Carneiro | PA Tesoureiro: Márcio Soares Serra | RJ 1a Secretária: Rosana Lazzarini | SP 2a Secretária: Fabiane Andrade Mulinari Brenner | PR INDEXAÇÕES • PubMed/ PubMed Central/ MEDLINE • SCO PUS • Periódica - Índice de Revistas Latinoamericanas en Ciências • Latindex - Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal • TDB - Tropical Diseases Bulletin • Embase - Excerpta Medica • Lilacs - Literatura Latinoamericana e do Caribe em Ciências da Saúde • Web of Knowledge (JCR, Web of Science) ACESSO ONLINE • SciELO-Brasil - Scientific Electronic Library OnLine www.scielo.br/abd • Anais Brasileiros de Dermatologia www.anaisdedermatologia.org.br QUALIS/CAPES • Medicina I B2 • Medicina II B2 © 2022 Sociedade Brasileira de Dermatologia. Publicada por Elsevier España. Todos os direitos reservados.
❑ A revista Anais Brasileiros de Dermatologia, ISSN 0365-0596, editada desde 1925, é publicada bimestralmente pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e destina-se à divulgação de trabalhos técnico-científicos originais, inéditos, resultantes de pesquisas ou revisões de temas dermatológicos e/ou correlatos. ❑ Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de responsabilidade exclusiva dos autores e nas propagandas são de responsabilidade exclusiva dos anunciantes. ❑ Todos os artigos estão disponíveis em inglês no site www.anaisdedermatologia.org.br ❑ A reprodução na íntegra não é permitida, por qualquer modo ou meio, sem autorização por escrito. Citações parciais são permitidas desde que mencionada a referência completa da fonte. ❑ Instruções aos autores são publicadas apenas no site do periódico www.anaisdedermatologia.org.br e devem ser consultadas antes de submeter originais aos Anais. ❑ Assinatura anual: R$ 400,00 (Revista impressa + online) Assinatura para o Exterior: US$ 250,00 (online) Forma de pagamento: Informação disponível no site dos Anais Brasileiros de Dermatologia. ❑ Home page http://www.anaisdedermatologia.org.br ❑ Para reproduções e correspondência contactar Endereço para correspondência Anais Brasileiros de Dermatologia Av. Rio Branco, 39 / 18o andar 20090-003 Rio de Janeiro RJ Brasil E-mail: abd@sbd.org.br ❑ Tiragem 6.400 exemplares Depósito Legal na Biblioteca Nacional, de acordo com Decreto nº 1.825, de 20.12.1907. ATEN ÇÃO: Em cumprimento à legislação vigente, ratificamos que essa é uma publicação oficial da Sociedade Brasileira de Dermatologia destinada aos médicos especialistas (prescritores), e, por ter informação técnica e propaganda restrita a esses profissionais, não deve ser disponibilizada ao público leigo (por exemplo em sala de espera de consultórios ambulatórios, clínicas, sejam elas públicos ou privados). Este papel atende aos requisitos da norma ANSI/NISO Z39.48-1992 (Permanência do papel). * Papel livre de ácido CONSELHO EDITORIAL NACIONAL ■ Arival Cardoso de Brito PA ■ Bogdana Victória Kadunc SP ■ Evandro A. Rivitti SP ■ Everton Carlos Siviero do Vale MG ■ Gerson Oliveira Penna DF ■ Heitor de Sá Gonçalves CE ■ Hélio Miot SP ■ Ida Duarte SP ■ Ival Peres Rosa SP ■ Ivonise Follador BA ■ Izelda Costa DF ■ Jesus Rodriguez Santamaria PR ■ José Antônio Sanches Jr. SP ■ Josemir Belo dos Santos PE ■ Lauro Lourival Lopes Filho PI ■ Luis Fernando F. Kopke SC ■ Marcelo Grossi Araújo MG ■ Marcus A. Maia de Olivas Ferreira SP ■ Nilton Di Chiacchio SP ■ Paulo Ricardo Criado SP ■ Paulo Roberto Lima Machado BA ■ Pedro Bezerra da Trindade Neto RN ■ Renan Rangel Bonamigo RS ■ Sinésio Talhari AM ■ Tania Cestari RS ■ Vidal Haddad Jr. SP ■ Walter Belda Jr. SP www.elsevier.com Todos os direitos reservados e protegidos pela lei 9.610 - 19/02/1998. Nenhuma parte desta publicação poderá ser reproduzida, sem autorização prévia, por escrito, da Elsevier e da Sociedade Brasileira de Dermatologia, sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. A Elsevier e a Sociedade Brasileira de Dermatologia não assumem nenhuma responsabilidade por qualquer injúria e/ou danos a pessoas ou bens como questões de responsabilidade civil do fabricante do produto, de negligência ou de outros motivos, ou por qualquer uso ou exploração de métodos, produtos, instruções ou ideias contidas no material incluso. Devido ao rápido avanço no campo das ciências médicas, em especial, uma verificação independente dos diagnósticos e dosagens de drogas deve ser realizada. Embora todo o material de publicidade deva estar em conformidade com os padrões éticos (médicos), a inclusão nesta publicação não constitui uma garantia ou endosso da qualidade ou valor de tal produto ou das alegações feitas pelo seu fabricante.
❑ The journal Anais Brasileiros de Dermatologia, ISSN 0365-0596, created in 1925, is published bimonthly by the Brazilian Society of Dermatology and is devoted to the dissemination of original, previously unpublished technical-scientific research papers or reviews of derma to lo gic and/or rela ted topics. ❑ The concepts and opinions emitted in the articles are the exclusive responsibility of the authors and in the advertisements they are the exclu si ve res pon si bi lity of the adver ti sers. ❑ All the articles are available in English on the site www.anaisdedermatologia.org.br ❑ Full reproduction of the papers in any form or of any type is not permitted without written authorization. Partial citations are permitted as long as the full reference to the source is given. ❑ Information for authors are available on the website of the Anais a t w w w. a n a i s d e d e r m a t o l o g i a . o rg . b r A u t h o r s s h o u l d c o n s u l t t h e s e instructions before submitting manuscripts to this Journal. ❑ For reproduction, contact Anais Brasileiros de Dermatologia E-mail: revista@sbd.org.br ❑ Foreign annual subscription: US$ 250,00 Form of payment: Swift payment Code: Swift-BRA5BRRJRJO - Banco do Brazil Ag: 0435-9 - C/C: 33937-7 Sociedade Brasileira de Dermatologia ❑ Home page http://www.anaisdedermatologia.org.br ❑ Mailing address Anais Brasileiros de Dermatologia Av. Rio Branco, 39 / 18o andar 20090-003 Rio de Janeiro RJ Brazil E-mail: abd@sbd.org.br ❑ Number of printed copies 6.400 This paper meets the requirements of ANSI/NISO Z39.48-1992 (Permanence of paper). * Acid - free paper NOTICE: In compliance with the current legislation, notice is given that this is an official publication of the Brazilian Society of Dermatology, destined for the specialist medical profession (prescribers), and as it contains technical information and publicity restricted to these professionals, it should not be made available to the lay public (for example in the waiting room of ambulatory consulting rooms or clinics, whether these be public or private). INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD ■ Adilson Costa United States of America ■ Américo Figueiredo Portugal ■ Antonio Torrelo Spain ■ Bernard Naafs Netherlands ■ Bruce H. Thiers United States of America ■ Clarisse Rebelo Portugal ■ David Cohen United States of America ■ Diane Baker United States of America ■ Francisco Bravo Peru ■ Giuseppe Argenziano Italy ■ Hugo Cabrera Argentina ■ Jean-Paul Ortonne France ■ John McGrath United Kingdom ■ Jon Hanifin United States of America ■ Lawrence Schachner United States of America ■ Luis Diaz United States of America ■ Martin C. Mihm Jr. United States of America ■ Martin Sangueza Bolivia ■ Nicholas Soter United States of America ■ Pascal Joly France ■ Ricardo Galimberti Argentina ■ Roberto Arenas Mexico ■ Roderick J. Hay United Kingdom ■ Ronald Brancaccio United States of America ■ Rudolph Happle Germany ■ Shyam B. Verma India ■ Thomas Luger Germany ■ Thomas Ruzicka Germany www.elsevier.com All rights reserved and protected by law 9.610 - 19/02/98. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, recording or any information storage and retrieval system, without permission in writing from the Brazilian Society of Dermatology and Elsevier. No responsibility is assumed by Elsevier and the Brazilian Society of Dermatology for any injury and/or damage to persons or property as a matter of products liability, negligence or otherwise, or from any use or operation of any methods, products, instructions, or ideas contained in the material herein. Because of rapid advances in the medical sciences, in particular, independent verification of diagnoses and drug dosages should be made. Although all advertising material is expected to conform to ethical (medical) standards, inclusion in this publication does not constitute a guarantee or endorsement of the quality.
Volume 98. Número 4. Julho/Agosto 2023 Sumário Educação Médica Continuada Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR): aspectos clínicos, fatores de risco e biomarcadores para erupção acneiforme e outros eventos adversos cutaneomucosos ............................................................ 429 Júlia Kanaan Recuero, Joana Roberta Fitz, Andrea Abe Pereira, Renan Rangel Bonamigo Artigo Original Estudo observacional da prática clínica do tratamento com dupilumabe em pacientes adultos com prurigo nodular .... 440 Zhixin Zhang, Siyuan Li, Yang Wang, Jiahui Zhao Adequação das margens cirúrgicas, reexcisão e avaliação dos fatores associados à recorrência: estudo retrospectivo de 769 carcinomas basocelulares .............................................................................. 449 Yildız Gürsel Ürün, Nuray Can, Merve Bağış, Sezgi Sarıkaya Solak, Mustafa Ürün Associação de acantose nigricans com síndrome metabólica – Estudo transversal analítico ................................... 460 Sanjiv Choudhary, Ankita Srivastava, Vikrant Saoji, Adarshlata Singh, Isha Verma, Shivani Dhande Manifestações cutâneas de pacientes com COVID-19 em hospital em São Paulo, Brasil, e revisão da literatura global ............ 466 Silmara da Costa Pereira Cestari, Marcela da Costa Pereira Cestari, Gabriela Franco Marques, Ivana Lirio, Reinaldo Tovo, Ilana Cruz Silva Labriola Detecção do DNA de Bartonella henselae no sangue de pacientes com vasculopatia livedoide ............................... 472 Marina Rovani Drummond, Luciene Silva dos Santos, Lais Bomediano Souza, Gabriela Nero Mitsuushi, Maria Letícia Cintra, Andrea Fernandes Eloy da Costa França, Elemir Macedo de Souza, Paulo Eduardo Neves Ferreira Velho Detecção imuno-histoquímica de Treponema pallidum em amostras de pele com correlações clínicas e histopatológicas e análise crítica do Warthin-Starry ...................................................................................................... 480 Mariana Freitas de Assis Pereira Rosa, Leonardo Pereira Quintella, Luiz Claudio Ferreira, Tullia Cuzzi Neomicina: fontes de contato e estudo da sensibilização entre 1.162 pacientes atendidos em serviço terciário ......... 487 Maria Antonieta Rios Scherrer, Érica Possa Abreu, Vanessa Barreto Rocha Líquen plano oral: casuística e experiência em serviço terciário de Dermatologia no Brasil .................................. 493 Aline Erthal, Silvia Vanessa Lourenço, Marcello Menta Simonsen Nico Associação da mutação V600E no gene BRAF com atividade proliferativa e características histopatológicas de nevos melanocíticos congênitos em crianças .................................................................................................. 498 Jianyou Chen, Gaolei Zhang, Xiaoyan Liu, Ping Tu Revisão Alopecia de padrão feminino: atualização terapêutica .............................................................................. 506 Paulo Müller Ramos, Daniel Fernandes Melo, Henrique Radwanski, Rita Fernanda Cortez de Almeida et Hélio Amante Miot Carta - Investigação Microscopia eletrônica de varredura de alterações pilares induzidas por ibrutinibe ............................................ 520 Hiram Larangeira de Almeida Jr, Debora Sarzi Sartori, Douglas Malkoun, Carlos Eduardo Pouey Cunha
Função tireoidiana e anticorpos tireoidianos em pacientes com alopecia areata: comparação de padrões clínicos ...... 523 Winnie Celorio, Luisa Cifuentes, Erika Cantor, Adriana Wagner Uso da ciclosporina em crianças e adolescentes com dermatite atópica moderada a grave: experiência clínica em hospital terciário ...................................................................................................................... 526 Carolina Contin Proença, Silvia Assumpção Soutto Mayor, Thais Storni Ragazzo, Sandy Daniele Germano Munhoz, Carolina Gadelha Pires Carta - Caso Clínico Melanoma nodular amelanótico em úlcera de Marjolin na região plantar ........................................................ 529 Valentina Lourenço Lacerda de Oliveira, Lucia Martins Diniz, Karla Spelta, Elton Almeida Lucas Caso para diagnóstico. Ulcerações bilaterais nas falanges distais dos segundos e terceiros quirodáctilos .................. 531 Hiram Larangeira de Almeida Jr, Fernanda Pinto Garcia, Laura de Moraes Gomes, Antônia Larangeira de Almeida Caso para diagnóstico. Alopecia cicatricial no vértice ............................................................................... 533 Anna Carolina Miola, Paulo Muller Ramos, Hélio Amante Miot Nódulo ulcerado congênito: histiocitose de células de Langerhans ................................................................ 536 Tiago Fernandes Gomes, José Carlos Cardoso, Victoria Guiote, Felicidade Santiago Dermatoscopia da hipoceratose circunscrita palmar.................................................................................. 539 Érika Hiromi Hayacibara, Sheila Zanconato Sales, Rute Facchini Lellis, Rosana Lazzarini Diagnóstico de pseudoxantoma elástico em paciente com lesões cutâneas discretas ........................................... 542 Catalina Jahr, Valentina Vera, Roberto Bustos, José Contreras Tinea profunda nodular generalizada causada por Trichophyton rubrum em paciente imunossuprimido .................... 544 Wei Li, Kun-E Lu, Sui-Qing Cai, Li-Min Lao Hidradenoma papilífero da vulva: diagnóstico dermatoscópico desafi ador........................................................ 546 Vincenzo De Giorgi, Biancamaria Zuccaro, Flavia Silvestri, Federico Venturi Formação de queloide após perfuração da orelha através da zona de transição ................................................ 548 Ozge Zorlu, Serkan Yazici, Şaduman Balaban Adım Pênfi go vulgar associado a perfuração nasosseptal, infecção da conjuntiva ocular por herpes e formação de milia ...... 550 Sebastian Vernal, Roberto Bueno-Filho, Takashi Hashimoto, Ana Maria Roselino Eritema pérnio-símile pós-infecção pelo SARS-CoV-2 reativado pela vacinação com vírus inativado ......................... 552 Lucas Garcia, Vanessa Martins Barcelos, Myrciara Alcântara, Priscila Jordana Costa Valadares Dermatite por radiação pregressa induzida por ibuprofeno ......................................................................... 554 Li-wen Zhang, Juan Wu, Lu Zheng, Tao Chen Melanomas sincrônicos e metacrônicos diagnosticados em estágios precoces em paciente com síndrome do nevo displásico .................................................................................................................................... 556 Marcelo Moreno, Maria Luiza Mukai Franciosi, Lucas Faria Abrahão-Machado Cartas - Dermatopatologia Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas: difi culdade diagnóstica e proposta de fl uxograma para diagnóstico histopatológico ........................................................................................................ 559 Gabriel Taylor Castolde, Alexandre Lizardo Lourenço Pontes, Gabriel Macedo Cortopassi, José Cândido Caldeira Xavier-Júnior Cartas - Tropical/Infectoparasitária Quarto caso de leishmaniose tegumentar no Brasil por Leishmania major – É possível a introdução de novas espécies no Brasil pela imigração? ................................................................................................................. 564 Cindy Tiemi Matsumoto, Milvia Maria Simões e Silva Enokihara, Marília Marufuji Ogawa, Samira Yarak Surto de mpox (varíola dos macacos) em 2022: revisão concisa focada em novas características das lesões dermatológicas ............................................................................................................................. 568 Elena Lucía Pinto-Pulido, Miriam Fernández-Parrado, Francisco José Rodríguez-Cuadrado
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(4):429- 439 Anais Brasileiros de Dermatologia www.anaisdedermatologia.org.br EDUCAC¸ÃO MÉDICA CONTINUADA Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR): aspectos clínicos, fatores de risco e biomarcadores para erup¸cão acneiforme e outros eventos adversos cutaneomucosos , Júlia Kanaan Recuero a,b,∗, Joana Roberta Fitz b, Andrea Abe Pereira a e Renan Rangel Bonamigo a,c a Programa de Pós-Gradua¸cão em Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil b Servi¸co de Dermatologia, Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil c Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil Recebido em 16 de junho de 2022; aceito em 1 de outubro de 2022 PALAVRAS-CHAVE Efeitos colaterais relacionados a fármacos e rea¸cão adversa; Erup¸cões acneiformes; Fatores de risco; Manifesta¸cões cutâneas; Terapia-alvo Resumo É crescente a frequência do uso de medicamentos que atuam no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), com consequente aparecimento de toxicidade cutânea, especificamente a erup¸cão acneiforme. Os autores revisam amplamente o tema, preocupados em descrever as formas como esses medicamentos podem afetar a pele e os anexos cutâneos, ou seja, a fisiopatologia que abrange a toxicidade cutânea relacionada ao uso dos inibidores do EGFR (EGFRis). Além disso, foi possível listar os fatores de risco que podem estar associados a esse efeito adverso desses medicamentos. Com base nesses recentes conhecimentos, espera- -se auxiliar no manejo dos pacientes mais vulneráveis à toxicidade, diminuindo morbidades e melhorando a qualidade de vida dos doentes em tratamento com EGFRis. Outras questões relacionadas à toxicidade dos EGFRis, como os aspectos clínicos sistematizados por gradua¸cões da erup¸cão acneiforme, e outras diferentes formas de rea¸cões cutaneomucosas, também estão inseridas no artigo. © 2023 Sociedade Brasileira de Dermatologia. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Este e´ um artigo Open Access sob uma licen¸ca CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Como citar este artigo: Recuero JK, Fitz JR, Pereira AA, Bonamigo RR. EGFR inhibitors: clinical aspects, risk factors and biomarkers for acneiform eruptions and others mucosal and cutaneous effects. An Bras Dermatol. 2023;98:429- 39. Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia, Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre e Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil. ∗ Autor para correspondência. E-mail: jkrecuero@gmail.com (J.K. Recuero). 2666-2752/© 2023 Sociedade Brasileira de Dermatologia. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Este e´ um artigo Open Access sob uma licen¸ca CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
J.K. Recuero, J.R. Fitz, A.A. Pereira et al. Introdu¸cão A pele é um alvo relativamente comum de rea¸cões adversas a medicamentos, mas é difícil estimar a incidência exata de farmacodermias. Em pacientes hospitalizados, dados da literatura relatam que as rea¸cões cutâneas são responsáveis por aproximadamente 3% das complica¸cões incapacitantes em pacientes internados, representam 2% das consultas médicas e 5% das interna¸cões em servi¸cos de dermatologia.1,2 Especificamente na terapia oncológica, a quantidade de novos medicamentos disponíveis cresce rapidamente. Portanto, há uma gestão em constante transforma¸cão dos possíveis efeitos adversos. Vários novos medicamentos foram estudados, e a imunoterapia e as terapias direcionadas tornaram-se os tratamentos escolhidos em vários tipos de câncer.3 Simultaneamente ao aumento do uso desses novos tratamentos, notou-se a descri¸cão de rea¸cões cutâneas até então desconhecidas ou inusitadas e diferentes daquelas vivenciadas com a quimioterapia convencional.3 Dentre esses fármacos modernos, peculiarmente as terapias-alvo, destacam-se as medica¸cões direcionadas ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Esse receptor é expresso em diversos tumores sólidos e também é identificado nos queratinócitos presentes na epiderme cutânea, nas glândulas apêndices e no endotélio dos capilares da derme.3 Desse modo, a terapia de inibi¸cão de EGFR interfere nas vias de sinaliza¸cão da epiderme e apêndices cutâneos. Como consequência, torna-se lógico que uma das principais toxicidades desses inibidores esteja concentrada no tegumento cutâneo. Atualmente, os inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRis) são usados no tratamento de muitas neoplasias malignas, como cabe¸ca e pesco¸co, pulmão, colorretal, próstata, mama, ovário, estômago e pâncreas.4 Os EGFRis podem ser anticorpos monoclonais para EGFR (cetuximabe e panitumumabe), inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas específicas de EGFR (erlotinibe e gefitinibe), inibidores duplos de quinase de EGFR e HER2 (lapatinibe, neratanibe e afatinibe), inibidores do receptor erbB (canertinibe) e outros inibidores de multiquinase menos específicos (vandetanibe). Uma vez que esses agentes terapêuticos são amplamente utilizados e cada vez mais prescritos, é importante adquirir conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos das toxicidades de pele, cabelo, unhas e mucosas, bem como seus fatores de risco para o desenvolvimento de rea¸cões. Ao reconhecer as suscetibilidades clínicas individuais, espera-se ser possível antecipar a otimiza¸cão do manejo terapêutico. Em pacientes sob tratamento com EGFRis, a rea¸cão cutânea mais incidente é a erup¸cão acneiforme. O presente artigo apresenta e discute os aspectos clínicos, os principais fatores de risco para essa toxicidade e aborda sinteticamente outros contextos cutâneos relacionados.5 EGFRi e erup¸cão acneiforme O EGFR é expresso em uma variedade de tecidos normais da pele, incluindo células basais da epiderme, glândulas sebáceas, células da bainha radicular externa, glândulas écrinas e células do músculo liso vascular.6 A maioria dos agentes direcionados ao EGFR produz um espectro semelhante de toxicidades dermatológicas.4,7 A estimula¸cão de EGFR regula o crescimento epidérmico e inibe a apoptose de queratinócitos. Os EGFRs também afetam a forma¸cão de glândulas sudoríparas e sebáceas, bem como inibem o crescimento do cabelo e participam da angiogênese.4 A inibi¸cão da atividade do EGFR tem comprometimento notável na homeostase epidérmica, resultando em afinamento pronunciado da epiderme, incluindo o estrato córneo. Ademais, leva à redu¸cão da fun¸cão protetora da pele em decorrência do aumento da permeabilidade, aumentando o risco de infec¸cões bacterianas. A libera¸cão de citocinas e a ativa¸cão de células envolvidas no processo inflamatório são responsáveis pela suscetibilidade à toxicidade cutânea quando se utiliza um bloqueador de EGFR.4,8 O mecanismo exato que leva à toxicidade cutânea durante o tratamento com EGFRi não é bem conhecido, mas sem dúvida é resultado de modifica¸cões genéticas dos sinais associados à sua ativa¸cão. Sabe-se que há interferência na via RAS/RAF/MEK/ERK, que afeta a regula¸cão do ciclo celular, incluindo prolifera¸cão e diferencia¸cão de células epidérmicas.4 A erup¸cão papulopustulosa é a toxicidade cutânea mais frequentemente relatada após o uso de um EGFRi. A incidência geral varia de 60% a 80%,9 chegando a 90% dos pacientes tratados com cetuximabe e panitumumabe.10 A erup¸cão pode ser monomórfica ou multiforme e afeta principalmente áreas seborreicas, como a face, o couro cabeludo e a parte superior do tórax. Na literatura, geralmente é descrita como erup¸cão acneiforme, mas, diferentemente da acne vulgar, não são encontrados comedões ou cistos purulentos. Assim, o tratamento específico para acne vulgar não é adequado.4,8,11,12 Em mais de 75% dos pacientes, as lesões cutâneas anteriores surgem nas primeiras duas semanas de tratamento. Eritema e edema geralmente aparecem primeiro, acompanhados de distúrbios sensoriais. Logo após, entre a segunda e a quarta semana, ocorrem foliculite e/ou lesões pustulosas com prurido. O desaparecimento completo é observado aproximadamente de um a dois meses após a suspensão do fármaco,4,8,11,12 e pode causar hiperpigmenta¸cão pós- -inflamatória.4,8,11 Dor e prurido13 são sintomas comuns, e as crises podem ser induzidas pela medica¸cão em cada administra¸cão.14,15 Classifica¸cão com gradua¸cões das erup¸cões acneiformes As rea¸cões adversas cutâneas podem ser classificadas de acordo com algumas escalas. Entre elas, o sistema NCI CTCAE v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0. [http://www.cancer.gov].) classifica a gravidade da erup¸cão de acordo com algumas variantes: manifesta¸cão física, impacto psicossocial, efeito nas atividades de vida diária (AVD) e necessidade de antibioticoterapia intravenosa. O cálculo da área de superfície corporal (ASC) atingida, que utiliza a ‘‘regra dos 9’’, pode levar à confusão, pois rea¸cões graves que afetam uma pequena área do corpo podem ser classificadas em grau mais baixo.4,5,16,17 430
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(4):429- 439 Figura1 Paciente de 36 anos em uso de cetuximabe e rea¸cão acneiforme grau 1 na gradua¸cão do CTCAE v5.0. Pápulas e pústulas no tronco superior cobrindo menos de 10% da superfície corporal. Grau 1 - Pápulas e/ou pústulas cobrindo < 10% da ASC, que podem ou não estar associadas a sintomas de prurido ou sensibilidade (fig. 1). Grau 2 - Pápulas e/ou pústulas cobrindo 10%-30% de ASC, que podem ou não estar associadas a sintomas de prurido ou sensibilidade; associados ao impacto psicossocial; limita¸cão das AVD; pápulas e/ou pústulas cobrindo > 30% ASC com ou sem sintomas leves. Grau 3 - Pápulas e/ou pústulas cobrindo > 30% da ASC com sintomas moderados ou graves; limitar o autocuidado AVD; associada à superinfec¸cão local com antibióticos orais indicados (fig. 2). Grau 4 - Consequências com risco de vida; pápulas e/ou pústulas cobrindo qualquer % de ASC, que podem ou não estar associadas a sintomas de prurido ou sensibilidade e estão associadas a superinfec¸cão extensa com antibióticos intravenosos indicados. Grau 5 - Morte. Uma segunda gradua¸cão é o MESTT (the Multinational Association of Supportive Care in Cancer - MASCC; EGFR Inhibitor Skin Toxicity Tool), um sistema complexo que leva em considera¸cão os dados relatados pelo paciente, como altera¸cão na qualidade de vida, altera¸cões no tempo e na dose do tratamento em fun¸cão do efeito adverso.16 Há também o sistema de três partes proposto por Wollenberg et al. O Induced Rash Severity Score (IRSS, ou WoMoScore) é um sistema de pontua¸cão específico introduzido, em 2008,18 que combina a gravidade de cinco características de erup¸cão cutânea EGFRi (cor do eritema, distribui¸cão do eritema, papula¸cão, pustula¸cão e descama¸cão/crostas), associando a pontua¸cão com base na extensão da área facial afetada e na área corporal total envolvida. A pontua¸cão final varia de 0 (nenhuma doen¸ca de pele), 1 a 20 (leve), entre 20 e 40 (moderado), até pontuar acima de 40 pontos em casos graves.16 A gravidade se baseia no envolvimento da ASC e no grau de limita¸cão nas AVD.7 Erup¸cão cutânea grave ocorre em 10% dos pacientes. Quando graves, as toxicidades dermatológicas podem levar à modifica¸cão ou descontinua¸cão da dose em 36% e 72% pelos profissionais de saúde, respectivamente. Embora o perfil de efeitos colaterais possa ser principalmente dermatológico, as toxicidades resultam em desconforto físico e emocional significante; portanto, é fundamental maximizar as medidas de suporte.19 Figura 2 Paciente de 49 anos em uso de cetuximabe com rea¸cão acneiforme grau 3 na classifica¸cão do CTCAE v5.0. Pápulas e pústulas cobrindo > 30% da superfície corporal, associado a prurido e dor moderados, além de superinfec¸cão local. Histopatologicamente, as análises realizadas em pacientes com erup¸cão acneiforme demonstraram infiltrado de células inflamatórias superficiais ao redor do infundíbulo folicular hiperceratótico ou ectásico ou uma foliculite neutrofílica supurativa com ruptura do revestimento epitelial.15,19 Os queratinócitos basais e os folículos pilosos exibem níveis superiores de p53.15 As pústulas são estéreis, apresentam culturas negativas para bactérias, fungos, leveduras e ausência de Demodex folliculorum.14 Fatores de risco para erup¸cão acneiforme Os relevantes fatores de risco para erup¸cões acneiformes estão mencionados na tabela 1 e serão discutidos separadamente, a seguir. Tipo de medica¸cão, dose e dura¸cão do tratamento A existência de uma erup¸cão cutânea depende principalmente do tipo e da dose do medicamento utilizado. A literatura sugere que a frequência19 e a gravidade da erup¸cão dependem do tipo de medicamento utilizado.10 Anticorpos monoclonais causam rea¸cões com mais frequência4,19 do que inibidores de tirosina quinase, por exemplo.4 431
J.K. Recuero, J.R. Fitz, A.A. Pereira et al. Tabela1 Fatores de risco para erup¸cão acneiforme relacionada ao uso de EGFRi Relacionados ao tratamento Tipo de medica¸cão, dose e dura¸cão Radia¸cão ionizante Relacionados ao tumor Relacionados ao paciente Fototipo Idade Sexo Ra¸ca Secre¸cão sebácea Presen¸ca de Demodex Sistema imune Infec¸cão bacteriana Fatores ambientais Radia¸cão UV Sensibilizantes Níveis de CPK Biomarcadores e polimorfismos genéticos Owczarek et al. relataram a ocorrência de erup¸cão cutânea em 88%-90% dos pacientes usando cetuximabe, 100% dos pacientes usando panitumumabe, 43%-54% dos usuários de gefitinibe, 75% dos usuários de erlotinibe e 13%-47% dos usuários de lapatinibe.4 Algumas evidências apontam que a incidência e gravidade/intensidade da rea¸cão é dose-dependente, bem como a dura¸cão do quadro cutâneo.9,20 Segundo Macdonald, o aumento da dose e o reinício da medica¸cão podem acentuar as crises.7 Radia¸cão ionizante Foi documentada a sensibilidade das células tratadas com EGFRi à radia¸cão ionizante. O tratamento com EGFRi antes da radioterapia aumenta a sensibilidade das células tumorais à radia¸cão. Curiosamente, áreas de pele previamente irradiadas podem não desenvolver erup¸cão cutânea durante o uso de EGFRi. Altera¸cões crônicas induzidas pela radia¸cão, como ausência de folículos e glândulas sebáceas, decorrentes da indu¸cão de apoptose e fibrose pela radioterapia, explicam esse achado.21 Bossi et al. avaliaram seis pacientes com erup¸cão cutânea acneiforme induzida por cetuximabe e observaram que as áreas previamente irradiadas estavam livres de lesões cutâneas.22 Outros pesquisadores também argumentam que os locais tratados com radia¸cão prévia são normalmente poupados durante uma erup¸cão acneiforme.7,14 Yal¸cin relatou o caso de um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em uso de erlotinibe que desenvolveu erup¸cão acneiforme típica poupando a área da radioterapia anterior. Foi realizada biópsia da área afetada e da área poupada (anteriormente irradiada). No primeiro, o exame histológico revelou foliculite supurativa destruindo o epitélio folicular e estruturas anexiais. No segundo, não havia estrutura folicular. A dose estimada para o envolvimento do folículo piloso na radioterapia é de cerca de 40 Gy (o paciente recebeu 45 Gy no total na neoplasia, enquanto a pele normal recebeu 18,5 Gy).23 Conclui-se que o paciente não apresentou erup¸cão acneiforme em área de irradia¸cão anterior decorrente da perda de folículo, o que é bastante semelhante à patogênese da erup¸cão acneiforme em pacientes em uso de EGFRi. Em contraste, Tejwani realizou uma metanálise para avaliar a erup¸cão acneiforme em 1.238 pacientes tratados com EGFRi com ou sem radioterapia.24 Os resultados revelam maior incidência de rea¸cões cutâneas em pacientes que receberam terapia combinada (EGFRi e radia¸cão). Com rela¸cão aos medicamentos, a maior incidência foi observada em pacientes que receberam terapia com erlotinibe mais cisplatina, e a menor incidência em pacientes que estavam recebendo cetuximabe com docetaxel/cisplatina. Wu propôs que uma ‘‘toxicidade de campo’’ significante pode ocorrer quando os EGFris são usados concomitantemente com a radioterapia, pois a radia¸cão causa regula¸cão positiva do EGFR na pele normal.17 Um estudo randomizado de fase 3, que comparou radioterapia com ou sem cetuximabe em pacientes com câncer escamoso de cabe¸ca e pesco¸co avan¸cado locorregionalmente, mostrou uma extensão da dura¸cão da radiodermatite na parte ou grupo do estudo que utilizou cetuximabe.15 Tipo de câncer Su publicou uma revisão sistemática e metanálise que quantificou a incidência geral e o risco de erup¸cão cutânea grave em pacientes com diferentes tipos de tumores sólidos tratados com cetuximabe. Foram analisados 2.037 pacientes; a incidência global de erup¸cão acneiforme foi de 81,6%, dos quais 6,5% de alto grau. Embora não estatisticamente significante, uma incidência elevada de erup¸cão acneiforme foi observada em pacientes com câncer colorretal (CCR) em compara¸cão com não CCR (6,8%vs. 5,6%; RR = 1,2; p = 0,402). Em outras palavras, o estudo indicou que o risco de desenvolver erup¸cão cutânea de alto grau varia de acordo com o tipo de tumor. Isso é possível pela diversidade da neoplasia e suas diferen¸cas biológicas (como a secre¸cão de fatores de crescimento), que podem afetar a suscetibilidade à toxicidade da pele.25 Portanto, o grau de erup¸cão pode refletir intera¸cões não apenas entre o tecido da pele e o medicamento, mas também entre o tecido da pele e o tumor.26 Fototipo Vários autores relataram que pacientes com fototipo baixo (pele clara) são mais propensos ao desenvolvimento de erup¸cão por EGFRi, além de apresentarem rea¸cões mais intensas.10,14,27 Esse dado é descrito por Lacouture (2011) apenas com o uso de erlotinibe em fototipo baixo,19 contrastando com outras evidências que não encontraram rela¸cão entre o fototipo do paciente e a gravidade da rea¸cão.20,26 Idade e sexo Os dados sugerem que pacientes mais jovens e do sexo masculino correm maior risco de erup¸cão cutânea.27,28 Sabe- -se também que, com a idade avan¸cada, os fibroblastos cultivados expressam menos receptores do fator de cres432
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(4):429- 439 cimento epidérmico e, assim, os EGFRis podem ter menos alvos cutâneos em pacientes mais velhos e, portanto, menor toxicidade cutânea.28 Jatoi investigou preditores clínicos de erup¸cão cutânea grave em 933 pacientes tratados com cetuximabe como quimioterapia adjuvante para câncer de cólon. Cinquenta pacientes (5%) desenvolveram erup¸cão cutânea grave; mais homens do que mulheres desenvolveram essa erup¸cão: 34 (7%) vs. 16 (3%). Maior número de pacientes jovens (< 70 anos de idade) também desenvolveu erup¸cão cutânea: 48 (6%) vs. 2 (1%) - 70 anos e do sexo masculino.19,28 Conforme sustentado por Le-Rademacher et al., o sexo masculino é duas vezes mais propenso a desenvolver erup¸cão cutânea de grau 3 ou superior induzida por EGFRi do que as mulheres.29 Além disso, os hormônios são outro fator que pode estar envolvido no desenvolvimento da erup¸cão relacionada ao gênero. Andrógenos e estrógenos parecem interagir com o EGFR.28,29 Um artigo descreveu a importância dos andrógenos e mostrou que os genes dos receptores androgênicos relacionados são superexpressos na pele de pacientes com rea¸cão EGFRi.29 A diversidade racial não teve rela¸cão com o risco de erup¸cão cutânea.9,28 Outros manuscritos não encontraram resultados suficientes para correlacionar idade, sexo ou outra característica individual com suscetibilidade à rea¸cão cutânea.9 Deve-se mencionar que a pele seca, comum em pacientes mais velhos, pode levar ao desenvolvimento da erup¸cão cutânea. Dentro dessa hipótese, pacientes mais velhos com histórico de dermatite atópica e pessoas que fizeram terapia prévia com agentes citotóxicos teriam maior risco de desenvolver essa erup¸cão.30 Secre¸cão sebácea Os achados da literatura são conflitantes sobre esse tema. Para alguns autores, o aumento da produ¸cão de sebo não está associado a risco aumentado de toxicidade cutânea. No entanto, aten¸cão é necessária, pois a predisposi¸cão prévia para foliculite e acne pode estar associada a eventos adversos cutâneos durante o uso de EGFRis.7 Nakahara realizou um estudo para determinar a rela¸cão entre os níveis de sebo da pele e a erup¸cão acneiforme medindo os níveis de sebo antes e após o tratamento com EGFRi. Oito pacientes com CPCNP que usaram gefitinibe ou erlotinibe foram avaliados quanto aos níveis de sebo na face, tórax e costas antes e após a terapia. Os pacientes que já apresentavam níveis elevados de sebo ou que tiveram altera¸cão maior em rela¸cão à linha de base pré- -tratamento desenvolveram erup¸cão cutânea acneiforme. Esse resultado pode revelar que a atividade da glândula sebácea pode estar envolvida no mecanismo subjacente às origens da erup¸cão acneiforme em pacientes tratados com esses medicamentos.6 Kikuchi et al. procuraram elucidar parâmetros úteis e altamente sensíveis para detec¸cão precoce de altera¸cões cutâneas por EGFRi. Perda de água transepidérmica, hidrata¸cão da superfície da pele, níveis lipídicos da superfície da pele e índice de eritema/melanina foram medidos em série por duas semanas em 19 pacientes tratados com afatinibe/erlotinibe (EGFR-TKI) e por oito semanas em 20 pacientes tratados com cetuximabe. Os níveis de perda hídrica transepidérmica na região bucinadora em pacientes que desenvolveram erup¸cão acneiforme grau 2 ou mais foram elevados dentro de sete dias após o início da terapia com afatinibe/erlotinibe (AfE) em compara¸cão com aqueles antes da terapia, bem como em pacientes com grau 1 ou menos. Em pacientes tratados com cetuximabe, a hidrata¸cão da superfície da pele na região bucinadora em pacientes de toxicidade grau 2 ou mais foi significantemente diminuída em compara¸cão a pacientes com rea¸cões de grau 1 em duas e seis semanas. Os níveis basais de lipídios da superfície da pele e o índice de eritema da região bucinadora de pacientes com AfE ≥Gr2 foram significantemente maiores do que aqueles com AfE ≤ Gr1. Em conclusão, a avalia¸cão instrumental verificou rápidas altera¸cões inflamatórias da pele pelo EGFRi e apontou pele oleosa como risco para AfE grave.31 Outros estudos foram feitos e, em um no qual 10 pacientes com carcinoma de células renais foram tratados com cetuximabe, nenhuma conexão aparente foi encontrada entre a gravidade da rea¸cão e o tipo de pele ou história de acne.32 Segundo Sipples, ao utilizar TKI, a rea¸cão é mais intensa em pacientes com pele oleosa e com tendência a acne.12 Outros autores não correlacionaram tipo de pele, história de acne ou rosácea com o aparecimento e gravidade da rea¸cão ao uso de EGFRi.20 Demodex folliculorum SobreoDemodex, as evidências encontradas são contraditórias. Gerber analisou a densidade deDemodex folliculorum, por biópsia, em lesões de 19 pacientes apresentando erup¸cões cutâneas induzidas por EGFRi. Os dados coletados mostraram que os pacientes com terapia com EGFRi tiveram maior suscetibilidade à coloniza¸cão ou infec¸cão pelo ácaro.33 No entanto, outros estudos não detectaram o ácaro na biópsia de pele de 10 pacientes com erup¸cão acneiforme por cetuximabe, e concluíram que a erup¸cão não está relacionada com a presen¸ca de Demodex.34 Sistema imune do paciente Um artigo observou que pacientes com melhor desempenho e melhor sistema imunológico têm rea¸cões mais intensas.10 Infec¸cão bacteriana Alguns autores argumentaram que o EGFRi não apenas induz inflama¸cão, mas também suprime a síntese de peptídios antimicrobianos e proteínas de barreira da pele em queratinócitos - predispondo a infec¸cões bacterianas.35 Artigos interessantes encontraram infec¸cões bacterianas em locais de toxicidade cutânea em aproximadamente um ter¸co dos pacientes com câncer tratados com inibidores de EGFR, e a maioria desses pacientes também teve hemocultura positiva para Staphylococcus aureus.8 Tohyama et al. avaliaram a incidência de infec¸cão bacteriana e os resultados do tratamento de pacientes com erup¸cão papulopustular em estágio avan¸cado. A cultura bacteriana foi realizada em 51 casos, 50 dos quais produziram 433
J.K. Recuero, J.R. Fitz, A.A. Pereira et al. resultados positivos. Após antibioticoterapia tópica e/ou oral sem uso de corticoide tópico, a erup¸cão papulopustulosa apresentou melhora rápida. No entanto, o uso de combina¸cão de antibióticos tópicos e corticosteroides prolongou o período de recupera¸cão. Em conclusão, a foliculite que se desenvolve mais de quatro semanas após o início do tratamento com um inibidor de EGFR é tipicamente causada por infec¸cão estafilocócica. A cultura bacteriana é necessária pela resistência a antibióticos em níveis elevados. É importante diferenciar as pústulas estéreis (mais comuns na fase inicial da erup¸cão) das pústulas infecciosas (mais comuns na fase tardia), pois o tratamento dessas condi¸cões é divergente, e o uso incorreto de corticosteroides tópicos pode prolongar ou transformar erup¸cões pustulosas recorrentes infecciosas.35 Já se sabe que a erup¸cão acneiforme ocorre pela inibi¸cão do EGFR nos queratinócitos, mas a sobreposi¸cão de uma infec¸cão bacteriana pode desempenhar papel importante.36 Lacouture relatou infec¸cão bacteriana em lesões cutâneas em um de três pacientes tratados com EGFRi.8,21 Staphylococcus aureus apareceu na maioria, algo encontrado nos dados de prevalência desses microrganismos nas erup¸cões de EGFRi. Alguns autores indicam a profilaxia antibiótica como fator protetor contra a gera¸cão de erup¸cões acneiformes em pacientes tratados com EGFRi.17,37 Radia¸cão ultravioleta A inibi¸cão de EGFR fortalece a apoptose de queratinócitos induzida por radia¸cão ultravioleta (UV). Em condi¸cões fisiológicas, a radia¸cão UV danifica o DNA dos queratinócitos, afetando a forma¸cão de radicais livres. Consequentemente, ocorre aumento da expressão de EGFR e dos sinais proliferativos. Os distúrbios desse processo podem causar lesões ou exacerba¸cões pela exposi¸cão à radia¸cão UV. Nos folículos capilares, esse processo resulta em maior expressão de genes que estimulam processos inflamatórios, apoptose e bloqueio de ductos, levando à ruptura.4,21 Assim, a radia¸cão UV, combinada com a inibi¸cão do EGFR, pode causar estresse oxidativo aditivo e resposta inflamatória nos queratinócitos, contribuindo para a erup¸cão da patogênese. Foi realizado um estudo de preven¸cão no qual 54 pacientes foram submetidos a EGFR-TKIs ou anticorpos monoclonais anti-EGFR foram testados para uso de protetor solar. A incidência de erup¸cão cutânea em oito semanas foi de 78% e 80% com protetor solar e placebo, respectivamente (p = 1,00). Assim, o protetor solar pode ser eficaz se combinado com outros métodos.3 Embora a radia¸cão UV possa exacerbar as rea¸cões cutâneas, estudos não mostraram que a fotoprote¸cão impe¸ca seu desenvolvimento.4 O uso de protetor solar em um estudo controlado por placebo não preveniu ou atenuou a erup¸cão cutânea induzida pelo EGFRi.7 Outros quatro autores também apontaram a exposi¸cão solar como desencadeante e/ou agravante da erup¸cão.7,10,14 Sensibilizantes A pele desses pacientes é anormalmente sensível a irritantes e alérgenos. A inibi¸cão do EGFR pode resultar em prolifera¸cão, migra¸cão e diferencia¸cão errôneas de células-alvo e leva à ruptura da integridade cutânea com o recrutamento de células inflamatórias.38 Vários cuidados com a pele são recomendados, como limpeza com óleo de banho em água fria ou morna, uso de emoliente sem álcool para reter a umidade e fotoprote¸cão. Em caso de exposi¸cão ao sol, recomenda-se o uso de produtos com alto fator de prote¸cão solar. O tratamento com corticosteroides não é recomendado, pois essas medica¸cões podem induzir a rosácea. Embora eficaz para erup¸cões acneiformes, o peróxido de benzoíla é frequentemente muito irritante. Os retinoides tópicos também não são recomendados, pois o mecanismo do anti-EGFR e da erup¸cão da acne vulgar são diferentes e também podem agravar a irrita¸cão da pele.11 Waris et al. relataram o caso de um homem afro- -americano de 61 anos com câncer de orofaringe localmente avan¸cado que foi tratado com cetuximabe e radia¸cão. Ele desenvolveu erup¸cão cutânea repentina após o quinto ciclo de cetuximabe, depois de usar medicamentos para cuidados com a pele de venda livre. Agentes tópicos devem ser usados com extrema cautela em pacientes em tratamento com anti-EGFR. Medicamentos tópicos de venda livre para acne e pele seca podem mudar repentinamente a forma de acne leve para erup¸cão cutânea em toxicidade cutânea grave associada a descama¸cão e esfolia¸cão graves.38 Níveis de creatina quinase O nível sérico elevado de creatina quinase foi associado à gravidade da erup¸cão cutânea e pode ter o potencial de prever quais pacientes desenvolverão lesões cutâneas.38 A creatina (Cr) e a creatina quinase (CK) desempenham papel importante no tecido mole humano. No nível celular, a CK catalisa a fosforila¸cão reversível entre ATP e Cr para produzir fosfocreatina (PCr) e ADP, atuando como tampão de energia citosólica. Durante a cicatriza¸cão de feridas, os queratinócitos super expressam CK-BB para lidar com o aumento do metabolismo causado pela biossíntese de nucleotídios. A hipótese de que a toxicidade cutânea causada por novos agentes anticancerígenos está associada ao estresse de queratinócitos, levando ao aumento dos níveis de CK na pele e possivelmente nos níveis de CK no plasma circulante, foi levantada. Garcia et al. investigaram a associa¸cão entre erup¸cão cutânea e níveis plasmáticos de CK e concluíram que a eleva¸cão da CK plasmática está associada ao desenvolvimento de erup¸cão cutânea causada por EGFRi.39 Biomarcadores e polimorfismos genéticos Alguns biomarcadores e polimorfismos genéticos estudados como possíveis marcadores de risco para o desenvolvimento de erup¸cão acneiforme ao usar EGFRi estão citados na tabela 2 e discutidos a seguir. Kubo revisou estudos anteriores e encontrou várias associa¸cões, descritas na tabela 2, juntamente com outras descobertas sobre biomarcadores preditivos da gravidade da toxicidade do anti-EGFR no câncer colorretal.37 Hichert et al. também são citados. Seu artigo mostrou que pacientes com níveis séricos elevados de fator de crescimento de hepatócitos (HGF) desenvolveram erup¸cão acneiforme menos grave.40 434
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(4):429- 439 Tabela 2 Biomarcadores e muta¸cões preditivas de gravidade de toxicidade relacionada aos anti-EGFR Referência Biomarcador / polimorfismo genético Fator de risco para toxicidade Vallböhmer et al. (2005) Ciclo-oxigenase-2 Baixa expressão Tan et al. (2008) pAkt Baixa expressão Graziano et al. (2008) Repeti¸cão EGFR intron 1 (CA) Baixa expressão Parmar et al. (2013) PIK3CA Muta¸cão Jaka et al. (2014) SNP-216 Muta¸cão Paul et al. (2014) CXCL8 (IL-8) Baixos níveis séricos Takahashi et al. (2014, 2015) Epiregulin (EREG) Amphiregulin (AREG) Baixos níveis séricos HGF Hichert et al. (2017) HGF Altos níveis séricos Froelich et al. (2018) SNP- rs849142 Muta¸cão Labadie et al. (2021) RARA Muta¸cão Figura 3 (A) Paciente de 40 anos com erup¸cão acneiforme grau 3 decorrente do uso de panitumumabe para neoplasia colorretal. (B) O mesmo paciente após 14 dias de uso de doxiciclina 100 mg em duas tomadas diárias. No estudo de Froelich et al., o polimorfismo de nucleotídio único (SNP) rs849142 foi significantemente associado à erup¸cão acneiforme em pacientes tratados com EGFR.41 Tan relatou que pacientes com baixa atividade de RAC- serina/treonina-proteína quinase (pAkt) fosforilada são mais propensos a desenvolver toxicidade acneiforme da pele ao usar EGFRi. A adi¸cão de um inibidor de MAPK à terapia desses pacientes pode ajudar a controlar as erup¸cões cutâneas.42 Paul et al. mostraram que o baixo nível sérico do ligante 8 do motivo C-X-C (CXCL8) - um potente fator angiogênico - foi associado a maior gravidade da erup¸cão acneiforme.43 Além disso, Jaka et al. sugeriram que o polimorfismo SNP216 do gene EGFR pode ser útil para antecipar a resposta ao tratamento e o início de erup¸cão acneiforme grave.44 Duas variantes genéticas no gene do receptor de ácido alfa retinoico (RARA) foram significantemente associadas à 435
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk3NTQxMg==