MELANONÍQUIA LONGITUDINAL: RARA APRESENTAÇÃO DA DOENÇA DE BOWEN Holanda G.M. et al Publicação oficial da Sociedade Brasileira de Dermatologia Dermatologia Anais Brasileiros de Volume 98 Número 5 2023 www.anaisdedermatologia.org.br FI 1,7 Metástases cutâneas de neoplasias sólidas - Revisão de literatura Tratamento quimioterápico do carcinoma basocelular com bleomicina via microinfusão do medicamento na pele (MMP®) Caracterização do microbioma intestinal de homens adultos brasileiros com psoríase em comparação com controles onívoros e vegetarianos Inibidores da via JAK-STAT na dermatologia Pacientes com três ou mais melanomas primários: estudo clínico-epidemiológico Úlceras de Lipschütz após vacinação AstraZeneca contra COVID-19 Sífilis secundária concomitante com lesão primária e neurossífilis inicial em receptor de transplante renal Tratamento bem-sucedido com UVB de banda estreita em caso recalcitrante de pênfigo por IgA
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PERIODICIDADE BIMESTRAL EDITOR CIENTÍFICO Silvio Alencar Marques Universidade Estadual Paulista (UNESP) - Botucatu (SP), Brasil EDITORES CIENTÍFICOS ASSOCIADOS Ana Maria Roselino Universidade de São Paulo (USP) - Ribeirão Preto (SP), Brasil Hiram Larangeira de Almeida Jr Universidade Federal de Pelotas e Universidade Católica de Pelotas, Pelotas (RS), Brasil Luciana P Fernandes Abbade Universidade Estadual Paulista (UNESP) - Botucatu (SP), Brasil EQUIPE TÉCNICA Nazareno Nogueira de Souza BIBLIOTECÁRIA Vanessa Zampier An Bras Dermatol.| Rio de Janeiro | v.98 | n.5 | p. 571–736 | Setembro/Outubro 2023 w w w. a n a i s d e d e r m a t o l o g i a . o r g . b r Anais Brasileiros de Dermatologia Publicação Oficial da Sociedade Brasileira de Dermatologia ISSN: 0365-0596 Online ISSN: 1806-4841
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Volume 98. Número 5. Setembro/Outubro 2023 Sumário Educação Médica Continuada Metástases cutâneas de neoplasias sólidas – Revisão de literatura ................................................................. 571 Bruno de Castro e Souza, Denis Miyashiro, Marcella Soares Pincelli, José Antonio Sanches Artigo Original Nova mutação nonsense em homozigose no gene NECTIN4 em família paquistanesa com displasia ectodérmica-síndrome da sindactilia-1 ............................................................................................................................. 580 Bibi Hajra, Abdullah Abdullah, Nousheen Bibi, Fibhaa Syed, Asmat Ullah, Wasim Ahmad, Umm e-Kalsoom Tratamento quimioterápico do carcinoma basocelular com bleomicina via microinfusão do medicamento na pele (MMP®) ....................................................................................................................................... 587 Paulo Rodrigo Pacola, Renato Roberto Liberato Rostey, Fernanda de Figueiredo Arruda Rizzo Poderia SCUBE-1 ser marcador para aterosclerose subclínica além da espessura da camada íntima-média carotídea em pacientes com psoríase? .................................................................................................................. 595 Havva Hilal Ayvaz Çelik, Mevlüt Serdar Kuyumcu, Fevziye Burcu Şirin, Mehmet Cirit, Selma Korkmaz, İjlal Erturan, Seda Çelik, Mehmet Yıldırım Características epidemiológicas da hanseníase no período de 2000 a 2019 em estado de baixa endemicidade da região Sul do Brasil ................................................................................................................................. 602 Paulo Cezar de Moraes, Letícia Maria Eidt, Alessandra Koehler, Leonardo Girardi Ransan, Maria Lúcia Scrofeneker Epidemiologia dos melanomas cutâneos em Blumenau, Santa Catarina, Brasil, de 1980 a 2019 .............................. 611 Nilton Nasser, Joana Laurindo da Silva, Grazielle Corrêa Dermatologia hospitalar: análise de consultas dermatológicas em hospital universitário terciário .......................... 620 Iago Gonçalves Ferreira, Camila Saraiva Almeida, Lucas Abascal Bulcão, Diego Gonçalves Ferreira, Magda Blessmann Weber, Renan Rangel Bonamigo Caracterização do microbioma intestinal de homens adultos brasileiros com psoríase em comparação com controles onívoros e vegetarianos ................................................................................................................... 635 Tatiana Cristina Figueira Polo, Mariana Righetto de Ré Lai, Luciane Donida Bartoli Miot, Giovana Fernanda Cosi Bento, Márcia Guimarães da Silva, Silvio Alencar Marques, Hélio Amante Miot Quantifi cação de pesticidas em amostras de cabelo de pacientes com pênfi go foliáceo e pênfi go vulgar no Sudeste do Brasil ....................................................................................................................... 644 Leonardo La Serra, Adriana Martinelli Salathiel, Rafael Lanaro, Bruno de Martinis, Ana Maria Roselino Avaliação da expressão de IgG4 e IgG na doença de Rosai-Dorfman cutânea .................................................... 651 Puyu Zou, Yi Zhan, Ruzeng Xue, Yu Liu, Guiying Zhang Revisão Inibidores da via JAK-STAT na dermatologia ........................................................................................... 656 Hélio Amante Miot, Paulo Ricardo Criado, Caio César Silva de Castro, Mayra Ianhez, Carolina Talhari, Paulo Müller Ramos Cartas - Investigação Série de casos: psoríase em pacientes transplantados de órgãos sólidos e agentes imunobiológicos ........................ 678 Luana Pizarro Meneghello, Diéssica Gisele Schulz, Larissa Prokopp da Costa, André Vicente Esteves de Carvalho
Análise multivariada das características clínicas e fatores prognósticos na alopecia areata de início precoce: estudo retrospectivo com 82 pacientes brasileiros ................................................................................... 681 Isabella Doche, Paula Gerlero, Tiara Magalhães, Chan I. Thien, Thalita Macedo, Maria Cecília Rivitti-Machado Pacientes com três ou mais melanomas primários: estudo clínico-epidemiológico ............................................. 684 Tomas Fikrle, Barbora Divisova, Karel Pizinger Cartas - Caso Clínico Desenvolvimento de penfi goide bolhoso após resolução de prurigo nodular ..................................................... 689 Tomoko Hiraiwa, Natsuko Matsumura, Tatsuhiko Mori, Nobuyuki Kikuchi, Toshiyuki Yamamoto Caso para diagnóstico. Placas eritêmato-descamativas e hiperceratóticas disseminadas ...................................... 691 Nathália Chebli de Abreu, Samuel Duarte Timponi França, Hyllo Baeta Marcelo Júnior, Amanda Neto Ladeira Caso para diagnóstico. Comprometimento incomum da face por erupção papulosa assintomática .......................... 694 Denys Elizabeth Peñaloza Daguer, Alicia Kowalczuk, Mariana Paula Caviedes, Luis Daniel Mazzuoccolo Dermatologistas podem ser os primeiros a suspeitar de leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais ....... 696 Elena González-Guerra, Alberto Conde Taboada, José Antonio Cortés Toro, Eduardo López Bran, Pedro Pérez Segura Úlceras de Lipschütz após vacinação AstraZeneca contra COVID-19 ............................................................... 699 Maria Bracho-Borro, Graciela Guzmán-Perera, Mario Magaña Melanoníquia longitudinal: rara apresentação da doença de Bowen .............................................................. 701 Guilherme de Medeiros Holanda, Guilherme Raya Ravelli, Bruno de Carvalho Fantini, Cacilda da Silva Souza Nevo de Meyerson desencadeado por COVID-19 ....................................................................................... 703 Rubén Linares-Navarro, Pedro Sánchez-Sambucety, Manuel Ángel Rodríguez-Prieto Angio-histiocitoma de células multinucleadas: desafi o diagnóstico ................................................................ 705 Patricia Mayumi Ogawa, Maria Cristina Arci Santos, Nilceo Schwery Michalany, Renato Shintani Hikawa Reação sarcoide em micropigmentação de sobrancelhas: complicação de procedimento cosmético comum na atualidade ............................................................................................................................... 708 Tamires Ferri Macedo, Simone Perazzoli, Renan Rangel Bonamigo, Renata Heck Nevo acneiforme hipopigmentado segmentar com mutação no gene FGFR2 ..................................................... 710 Yongyi Xie, Baoyi Liu, Zhouwei Wu Líquen plano na cicatriz umbilical induzido por nivolumabe ....................................................................... 712 Luisa Martos-Cabrera, Iñigo Lladó, Paloma Fernández-Rico, Beatriz Butrón-Bris, Pedro Rodríguez-Jiménez Cartas - Dermatopatologia Carcinoma espinocelular cutâneo invasor de células claras simulando carcinoma sebáceo ................................... 715 Emilly Neves Souza, Lucia Martins Diniz, Luana Amaral de Moura, Alexandre Calegari Oliosi, Marcela Scárdua Sabbagh de Azevedo, Márgya Neves Souza Doença linfoproliferativa cutânea primária de células T CD4+ pequenas/médias: caso com múltiplos tumores ........... 720 Esra Sarac, Cuyan Demirkesen Cartas - Tropical/Infectoparasitária Prototecose cutânea em paciente transplantado de órgão sólido .................................................................. 723 Anama Di Prinzio, Marina Ruf, Ana C. Torre, Sofía V. Duran Daza, Victoria I. Volonteri, Viviana Flores, Luis D. Mazzuoccuolo Sífi lis secundária concomitante com lesão primária e neurossífi lis inicial em receptor de transplante renal ............... 725 Ana Claudia Athanasio Shwetz, Gabriel Berg de Almeida, Ricardo de Souza Cavalcante, Juliano Vilaverde Schmitt, Luciana Patrícia Fernandes Abbade, Ricardo Augusto Monteiro de Barros Almeida Cartas - Terapia Tratamento bem-sucedido com UVB de banda estreita em caso recalcitrante de pênfi go por IgA ............................ 730 Lilian Lemos Costa, Roberta Buense Bedrikow, Carolina Gonçalves Contin Proença, Rute Facchini Lellis Correspondência Varíola dos macacos (monkeypox) e lesões dermatológicas.......................................................................... 733 Amnuay Kleebayoo, Viroj Wiwanitkit Características clínicas atípicas de mpox (varíola dos macacos): desafi o diagnóstico - Resposta ............................. 734 Elena Lucía Pinto-Pulido, Miriam Fernández-Parrado, Francisco José Rodríguez-Cuadrado
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(5):571- 579 Anais Brasileiros de Dermatologia www.anaisdedermatologia.org.br EDUCAC¸ÃO MÉDICA CONTINUADA Metástases cutâneas de neoplasias sólidas - Revisão de literatura , Bruno de Castro e Souza ∗, Denis Miyashiro , Marcella Soares Pincelli e José Antonio Sanches Departamento de Dermatologia, Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil Recebido em 29 de agosto de 2022; aceito em 25 de outubro de 2022 PALAVRAS-CHAVE Imuno-histoquímica; Metástase neoplásica; Oncologia Resumo As metástases cutâneas de tumores sólidos são eventos pouco frequentes na prática clínica. Na maioria das vezes, o paciente já tem o diagnóstico de neoplasia maligna quando a metástase cutânea é detectada. No entanto, em até um ter¸co dos casos a metástase cutânea é identificada antes do tumor primário - portanto, seu reconhecimento pode ser fundamental para o início do tratamento, embora geralmente seja indicativo de prognóstico ruim. O diagnóstico dependerá da análise clínica, histopatológica e imuno-histoquímica. A identifica¸cão do sítio primário pode ser difícil; assim, é importante uma análise minuciosa por meio de exames de imagem e constante vigilância. © 2023 Sociedade Brasileira de Dermatologia. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Este e´ um artigo Open Access sob uma licen¸ca CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Introdu¸cão As metástases cutâneas de tumores sólidos são eventos pouco frequentes na prática clínica. Estima-se que entre 0,7 e 9% das metástases desses tumores tenham a pele como destino.1 DOI referente ao artigo: https://doi.org/10.1016/j.abd.2022.10.009 Como citar este artigo: Souza BC, Miyashiro D, Pincelli MS, Sanches JA. Cutaneous metastases from solid neoplasms - Literature review. An Bras Dermatol. 2023;98:571- 9. Trabalho realizado no Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. ∗ Autor para correspondência. E-mail: bruno.csouza@hc.fm.usp.br (B.C. Souza). Na maioria das vezes, o paciente já tem o diagnóstico de neoplasia maligna quando a metástase cutânea é detectada. No entanto, em até um ter¸co dos casos a metástase cutânea é identificada antes do tumor primário.2 Emalguns casos, a identifica¸cão da metástase cutânea indica a recidiva do câncer, e em 79% das vezes há concomitantemente metástases viscerais.3 A apresenta¸cão clínica é diversa e pode simular doen¸cas inflamatórias, tumores benignos ou até mesmo tumores cutâneos malignos. Nesta revisão, discutimos o paradigma atual dos mecanismos de metástase e expomos as principais formas clínicas de sua apresenta¸cão. Por questões didáticas, discutiremos as apresenta¸cões clínicas de acordo com o sítio do tumor primário, incluindo aqueles originalmente cutâneos. As manifesta¸cões paraneoplásicas e as neoplasias hematológicas não serão revisadas neste artigo. 2666-2752/© 2023 Sociedade Brasileira de Dermatologia. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Este e´ um artigo Open Access sob uma licen¸ca CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
B.C. Souza, D. Miyashiro, M.S. Pincelli et al. Etiopatogenia Metástase é definida como o desenvolvimento de um tumor a distância do sítio primário. A metástase desenvolve- -se predominantemente por invasão vascular (linfática ou hematogênica). Discute-se na literatura se os implantes por contiguidade ou de forma iatrogênica devem ser considerados metástases de fato. Atualmente, entendemos o processo de metástase como um fenômeno complexo que ocorre paralelamente ao desenvolvimento do tumor primário. Pela maior importância, discutiremos com mais detalhes a metástase por invasão vascular. A fisiopatologia da metástase é dividida em seis etapas: invasão local; intravasamento; sobrevivência na circula¸cão; parada em órgão distante; extravasamento; forma¸cão de micrometástase e coloniza¸cão metastática.4 Invasão local Após o desenvolvimento do tumor maligno no sítio primário, há a invasão local. Tal evento consiste na entrada das células malignas no estroma adjacente ao tumor. Para que isso ocorra, é necessário o rompimento da membrana basal secundário à a¸cão de metaloproteinases de matriz.4 Intravasamento O intravasamento é o fenômeno complexo que possibilita a entrada das células malignas nos vasos sanguíneos ou linfáticos. Esse processo é fundamental para que as células malignas atinjam o sítio distante e continuem o processo de metástase. É bem descrito que os tumores malignos têm a capacidade de produzir neoangiogênese.5 O que ocorre é que tais vasos neoformados apresentam pouca cobertura de pericitos e células endoteliais com pouca adesão celular, o que facilita a entrada das células malignas (intravasamento).4,5 De maneira intrigante, evidências mais recentes demonstram que esse fenômeno ocorre predominantemente durante o sono.6 Sobrevivência na circula¸cão Uma vez dentro dos vasos, as células malignas precisam sobreviver. Elas estão sujeitas ao trauma decorrente das for¸cas hemodinâmicas e à a¸cão do sistema imunológico. A principal forma adaptativa para evadir-se desses mecanismos é a forma¸cão de microtrombos plaquetários ao redor das células neoplásicas, que as protegem desses fenômenos.4 Parada em órgão distante Por meio da circula¸cão sanguínea ou linfática, os tumores podem atingir virtualmente qualquer tecido do corpo. O grande questionamento é o motivo de alguns tumores apresentarem sítios preferenciais de metástase.7 Por exemplo, há nítida preferência óssea nas metástases prostáticas ou, nos casos de tumores do cólon, para o fígado.8 Acredita- -se que seja necessária uma forte intera¸cão entre o tumor primário e o estroma do sítio alvo.4 Apesar de a pele ser um órgão altamente vascularizado, poucos tumores como o melanoma têm predile¸cão evidente. Talvez isso ocorra por uma boa prote¸cão imunológica ou baixa intera¸cão estroma- -tumor maligno. Extravasamento Após atingir a circula¸cão do órgão alvo, as células malignas precisam sair dos vasos para atingir o estroma. Esse processo pode ocorrer pela ruptura mecânica vascular ou por um processo mais complexo. Nesse último caso, as células tumorais poderiam induzir a hiperpermeabilidade vascular secundária à libera¸cão de proteínas como epiregulina (EREG), cicloxigenase 2 (COX-2), metaloproteinase 1 e 2 (MMP-1 e MMP-2).9 É importante frisar que cada proteína tem a¸cão específica sobre a vasculariza¸cão de cada órgão alvo, refor¸cando a ideia de que cada tumor maligno apresenta um ou mais sítios preferenciais de metástase.4 Forma¸cão de micrometástase e coloniza¸cão metastática O último passo é o tumor sobreviver no estroma do sítio alvo. Para isso, o tumor precisa ter capacidade de autorrenova¸cão e prolifera¸cão. Ademais, o tumor libera substâncias que tornam o estroma adjacente mais receptivo para sua multiplica¸cão.4 As micrometástases podem persistir em estado de latência por meses ou anos. Nesse período, aquelas micrometástases que adquirem altera¸cão genéticas ou epigenéticas e que conseguem tornar o microambiente mais favorável ao seu desenvolvimento evoluirão com a forma¸cão de metástases macroscópicas com potencial letal significante.4 Epidemiologia Há divergência na literatura sobre quais tumores mais frequentemente metastatizam para a pele. Estudos mais recentes indicam que o melanoma é o mais frequente, porém em alguns estudos clássicos essa neoplasia aparece apenas em quarto lugar.10,11 Uma metanálise de 2002 identificou que os tumores de mama são os mais frequentes (24%), seguidos de câncer renal (4%), ovários (3,8%), bexiga (3,6%), pulmão (3,4%), colorretal (3,4%) e de próstata (0,7%).12 Porém, nesse estudo foram excluídos os casos de melanoma. Há uma diferen¸ca epidemiológica de acordo com o sexo. Um estudo brasileiro com 209 casos de metástases cutâneas identificou que nas mulheres as metástases cutâneas mais frequentes tiveram origem de câncer de mama (63,19%), intestino grosso (10,41%) e pulmão (4,16%), enquanto nos homens a ordem de frequência foi pulmão, estômago e laringe (33,84%, 12,3% e 7,69%, respectivamente).13 Quando analisamos especificamente a popula¸cão pediátrica, os tumores primários mais frequentes são rabdomiosarcoma e neuroblastoma.14 É fato notório que há alguns locais da pele nos quais é mais frequente o surgimento das lesões metastáticas. O tórax anterior é o local mais comum, seguindo de abdome, cabe¸ca e pesco¸co (incluindo couro cabeludo) e membros.11- 13 Há nitidamente uma predile¸cão de sítio acometido de acordo com o tumor primário, por isso o local 572
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(5):571- 579 Tabela 1 Principais localiza¸cões das metástases cutâneas de acordo com o tumor primário15 Sítio cutâneo Tumor primário Couro cabeludo Mama, pulmão, rim Face e pesco¸co Carcinoma epidermoide de cabe¸ca e pesco¸co, rim, pulmão Tórax anterior Mama, pulmão, melanoma Abdome Cólon, estômago, pulmão, ovário Região umbilical Estômago, pâncreas, cólon, ovários, rim, mama Pelve Cólon, bexiga da metástase cutânea pode indicar a possível origem neoplásica. Por exemplo, o câncer de mama metastatiza mais frequentemente para o tórax anterior, enquanto os tumores do trato gastrintestinal acometem secundariamente mais frequentemente o abdome.15 A tabela 1 resume os locais preferenciais de metástases cutâneas. Apresenta¸cão clínica Pele Diversas neoplasias malignas originalmente cutâneas podem evoluir com metástases para a pele. Desses, o mais frequente é o melanoma e, por essa razão, discutiremos de modo mais aprofundado. Porém, é importante salientar que carcinoma espinocelular, carcinoma de células de Merkel e até pilomatricoma maligno podem desenvolver metástases cutâneas.11 Um estudo norte-americano demonstrou que o número de metástases cutâneas por melanoma vem aumentando nos últimos anos.16 Esse não é um evento infrequente na história natural da doen¸ca. O envolvimento secundário da pele surge em 10-17% dos pacientes com melanoma e está presente em até 50% dos indivíduos com doen¸ca disseminada.17 A pele é o primeiro sítio de envolvimento metastático na maioria dos casos, e em cerca de 30% das vezes ocorre após a metástase linfonodal.18 Achado concomitante de metástase cutânea, nodal e visceral ocorre em aproximadamente 10% dos casos.18 As metástases cutâneas do melanoma são divididas em microssatélites, satélites, em trânsito ou a distância. As primeiras são metástases microscópicas (cutâneas ou subcutâneas) descontínuas do tumor primário - logo, não é percebida no exame clínico. A metástase satélite é aquele tumor metastático visível até 2 cm do sítio do tumor primário. Metástase em trânsito é definida como qualquer metástase cutânea ou subcutâneas que esteja a mais de 2 cm da lesão primária, mas dentro da drenagem linfática regional.19 Apesar dessa distin¸cão, tanto as lesões satélites quanto a metástase em trânsito correspondem à dissemina¸cão intralinfática e apresentam implica¸cões terapêuticas e prognósticas semelhantes.20 É importante, ainda, diferenciar as metástases linfáticas da recorrência local que ocorre como resultado de uma ressec¸cão incompleta do tumor primário. Já a metástase a distância está relacionada à dissemina¸cão hematogênica e ocorre quando o sítio Figura 1 Paciente com metástases cutâneas de melanoma com lesão tumoral ulcerada e diversas pápulas e nódulos satélites no pé metastático cutâneo está longe do foco de drenagem linfática do tumor primário. Essa distin¸cão é importante pois nos dois primeiros cenários considera-se o paciente com doen¸ca locorregional, enquanto no último há metástase a distância piorando consideravelmente o prognóstico do paciente.19 O estadiamento do melanoma foge do escopo deste artigo e, portanto, não será discutido. As metástases cutâneas do melanoma são mais comumente encontradas no dorso em homens e nos membros inferiores em mulheres. O fato de as localiza¸cões cutâneas secundárias ocorrerem na mesma localiza¸cão anatômica das localiza¸cões cutâneas iniciais em mais de 30% dos casos explica os padrões distintos das metástases entre os sexos.18 Clinicamente, há pápulas ou nódulos dérmicos ou subcutâneos geralmente pretos ou amarronzados que podem ulcerar (fig. 1).21 Eventualmente, podem ser amelanóticos e atingir grandes dimensões levando à morbidade significante.16 No caso das metástases em trânsito, geralmente estão localizadas entre o sítio do tumor primário e o linfonodo regional. Porém, em algumas situa¸cões pode surgir do lado oposto, em decorrência de uma altera¸cão do fluxo linfático secundário à presen¸ca do tumor.20 Casos mais atípicos, como placas eritematosas (erisipela-símile), lesões esclerodermiformes (em coura¸ca), purpúricas e telangiectásicas, já foram descritas.22 Há ainda relatos de metástases zosteriformes com lesões vesicobolhosas e nódulos distribuídos por um dermátomo.23 Mama A maioria dos casos de metástase cutânea do câncer de mama decorre de adenocarcinomas (77-82%).17,24 Emgeral, surge no tórax anterior em decorrência da dissemina¸cão linfática regional.25 Clinicamente, a forma mais comum de apresenta¸cão são pápulas ou nódulos normocrômicos. 573
B.C. Souza, D. Miyashiro, M.S. Pincelli et al. Figura2 Placa eritematosa e infiltrada no tórax em paciente com metástase cutânea de câncer de mama Porém, são descritas algumas apresenta¸cões bem caracterizadas, a saber: carcinoma telangiectoide, carcinoma erisipeloide, carcinoma em coura¸ca (en courasse) e alopecia neoplásica.26 O carcinoma telangiectoide se apresenta com pápulas violáceas sobre superfície telangiectásica surgindo próximo à cicatriz da mastectomia prévia. De maneira menos comum, surgem lesões papulovesiculares semelhante ao linfangioma circunscrito.27 O carcinoma erisipeloide (ou inflamatório) surge como placas eritematosas, quentes e com bordas bem delimitadas afetando a pele da mama e adjacente (fig. 2).26 Marneros et al. demonstraram que a dissemina¸cão no carcinoma telangiectoide ocorre predominantemente por vasos sanguíneos, enquanto no carcinoma erisipeloide a dissemina¸cão é linfática.27 No carcinoma em coura¸ca, a pele adquire aspecto infiltrado e endurecido semelhante à esclerodermia. Por fim, na alopecia neoplásica há nódulos ou placas endurecidas no couro cabeludo que resultam em alopecia.26 A alopecia pode ser cicatricial e irreversível, já que as células neoplásicas podem destruir os folículos pilosos e induzir fibroplasia.28 Assim como no melanoma, também já foram descritos casos com pápulas dispostas em aspecto zosteriforme.26 É importante salientar que apresenta¸cões semelhantes ao carcinoma telangiectásico, em coura¸ca, erisipeloide e alopecia mucinosa já foram descritas em metástases de outros tumores, porém são mais comuns secundárias ao adenocarcinoma de mama.21 Quanto ao prognóstico, Hu et al. demonstraram que a sobrevida média de pacientes com câncer de mama e metástase cutânea é de 57 meses, e de apenas 25 meses entre aqueles com metástase visceral concomitantemente.29 Pulmão As metástases de câncer de pulmão ocorrem mais frequentemente para o fígado, ossos, sistema nervoso central, glândulas adrenais e linfonodos mediastinais; a metástase cutânea é pouco frequente.30 Estima-se que entre 1 a 12% Figura 3 Metástase de adenocarcinoma de pulmão apresentando-se como placa eritemato-violácea localizada na axila direita dos pacientes com câncer de pulmão cursem com metástases para a pele.30,31 Quando analisados todos os tipos de metástases cutâneas, os pacientes com metástases por câncer de pulmão apresentaram o pior prognóstico.32 Embora possam afetar qualquer sítio da pele, acometem preferencialmente a região da cabe¸ca e pesco¸co, tórax anterior e abdome. Assim como no câncer de mama, o adenocarcinoma é o tipo metastático mais comum, seguido pelo carcinoma de células escamosas; o câncer de pulmão de pequenas células é o menos frequente.21 Em geral, o tumor primário está localizado nos lobos pulmonares superiores.30,31 Clinicamente, as metástases de câncer de pulmão são indistinguíveis de metástases de tumores de outras origens. Em geral, apresentam-se como nódulos subcutâneos normocrômicos ou levemente eritematosos, endurecidos e aderidos a planos profundos (fig. 3). Na maior parte das vezes, surgem de maneira solitária, mas posteriormente podem surgir múltiplas lesões. Há relatos de metástases simulando ceratoacantomas,33 nódulos eritematosos localizados na ponta do nariz (‘‘nariz de palha¸co’’),34 com distribui¸cão zosteriforme ou simulando erisipela.35 Umacometimento pouco conhecido é o subungueal. Uma revisão de literatura demonstrou que a metástase subungueal ocorre mais frequentemente em pacientes com câncer de pulmão (41%), órgãos genitourinários (17%) e mama (9%).36 Essas metástases se manifestam como nódulos eritematovioláceos subungueais ou com edema, eritema e dor das falanges distais simulando um quadro infeccioso.36 É importante salientar que, na maioria das vezes, quando há metástase cutânea, outros sítios extrapulmonares também estão acometidos.21 574
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(5):571- 579 Trato gastrintestinal Dentre as neoplasias malignas do trato gastrintestinal, o adenocarcinoma colorretal é o que mais leva a metástases cutâneas.12 No momento do diagnóstico, cerca de 10% dos casos já apresentam metástase a distância; os locais mais comumente acometidos são o fígado, os pulmões e o sistema nervoso central.37 Estima-se que cerca de 4% de pacientes com câncer colorretal evoluam com alguma metástase para a pele, e o tempo médio do diagnóstico até a metástase é de 25 meses.17,38 A idade média no momento do diagnóstico da metástase é de 55 anos.39 O acometimento da pele pode se dar por contiguidade, por dissemina¸cão linfática ou hematogênica ou, ainda por dissemina¸cão ao longo dos remanescentes embrionários, como o úraco.40 Por isso, a pele do abdome é o sítio do tegumento mais frequentemente afetado, seguido pela região pré-sacral e perineal, esta última mais relacionada ao câncer retal.38 Num estudo, a maioria das metástases cutâneas surgiu nos locais da incisão cirúrgica da colectomia.17 Apesar disso, há relatos de dissemina¸cão para as mais diversas localidades, como tórax, membros superiores e região de cabe¸ca e pesco¸co.40 Quando a metástase acomete a região umbilical, é denominada nódulo da irmã Mary Joseph.41 Esse achado não é patognomônico de tumores colorretais, já que foi relatado em outras malignidades como estômago, ovário, pâncreas e até mesmo de colo uterino, vesícula biliar e intestino delgado.41 Não há uma apresenta¸cão clínica característica; a maioria surge como lesões nodulares firmes de colora¸cão rósea ou avermelhada que pode ulcerar.38 Outras apresenta¸cões descritas são lesões semelhantes a cistos epidérmicos, neurofibromas, eritema anular, condilomas, elefantíase nostra verrucosa e áreas de alopecia.17,40 No caso do nódulo da irmã Mary Joseph, tipicamente há nódulos firmes medindo de 0,5 a 2 cm, que podem eventualmente drenar secre¸cão purulenta, serosa ou sangue.21 No caso de tumores gástricos, o que mais se metastatiza para a pele é o carcinoma de células de anel de sinete.42 Assim como o adenocarcinoma colorretal, o abdome é o local mais comumente acometido e clinicamente podem se apresentar como nódulos, lesões do tipo erisipela-símile, ou semelhantes a cistos epidérmicos.42 O prognóstico é muito ruim em ambas as metástases, com sobrevida média de poucosmeses. Por fim, há raros relatos de metástases cutâneas oriundas de neoplasias malignas do esôfago, pâncreas e fígado.43 Nesses casos, as lesões foram identificadas em diferentes sítios como couro cabeludo, abdome e dorso. Sistema genitourinário Dos cânceres do sistema urinário, o renal é o mais comum. Como o carcinoma de células renais produz poucos sinais e sintomas, a maioria é diagnosticada em fases tardias, quando já há metástases.44 Desses casos metastáticos, em menos de 2% das vezes o sítio da metástase é a pele; o carcinoma renal de células claras é o subtipo histológico mais comum.21 Na maioria dos casos, o paciente já tem o diagnóstico de câncer renal quando a metástase cutânea é identificada (seis a cinco anos após o diagnóstico), porém em até 20% dos casos a lesão cutânea surge antes da identifica¸cão do tumor renal primário.45 A região da cabe¸ca e pesco¸co é frequentemente acometida pelas metástases do carcinoma de células renais. A teoria vigente explica que as veias renais apresentam anastomoses com os plexos vertebrais, que por sua vez têm conexão com a vasculariza¸cão cefálica. Isso tornaria possível a dissemina¸cão hematogênica das células neoplásicas renais para a região da cabe¸ca e pesco¸co.46 É importante frisar que o carcinoma de células renais, bem como o carcinoma folicular de tireoide e o carcinoma hepatocelular, se disseminam preferencialmente por via hematogênica.46 As metástases cutâneas do carcinoma de células renais se apresentam como nódulos de crescimento rápido, que podem ser normocrômicos ou mais caracteristicamente avermelhados. Isso ocorre pela alta vasculariza¸cão do tumor e, por isso, podem ser confundidos com hemangiomas, angiomas rubis ou granuloma piogênico.47 A presen¸ca de metástase é um marcador de pior prognóstico, e a expectativa de vida é de aproximadamente seis meses. Mais raramente são descritos casos de metástase cutânea de carcinoma urotelial da bexiga com sobrevida média de menos de 12 meses. Na maioria das vezes o envolvimento cutâneo ocorre por invasão tumoral direta, mas também pode ser secundário a dissemina¸cão vascular (linfática ou hematogênica) ou implante iatrogênico (pós- -procedimentos, como cistectomia).48 Por isso, na maioria das vezes a lesão se localiza no abdome inferior, pelve ou escroto. A apresenta¸cão clínica é inespecífica e pode ser única ou múltipla, surgindo como nódulos, placas infiltradas ou até mesmo com aspecto esclerodermiforme.49 Por fim, Savell et al. descreveram um caso de carcinoma urotelial se manifestando como livedo racemosa em decorrência de oclusão vascular.50 As metástases cutâneas de tumores ginecológicos (excluindo mama) podem corresponder a até 8,5% dos implantes secundários em pacientes do sexo feminino.43 A maioria dos casos é derivada de neoplasias malignas do ovário, mas também pode ser oriunda de câncer do colo uterino. Por questões anatômicas, o abdome (principalmente cicatriz umbilical) é o local mais comumente atingido.43 Quanto ao sexo masculino, sabe-se que o câncer de próstata raramente cursa com metástase cutânea, embora seja muito frequente.11 Cabe¸ca e pesco¸co Os carcinomas espinocelulares de cabe¸ca e pesco¸co têm como sítio mais comum de metástase a distância o pulmão e os ossos. Pitman et al., em uma coorte de 2.491 pacientes com carcinoma espinocelular de cabe¸ca e pesco¸co, identificaram apenas 19 (0,763%) com metástase cutânea.51 Já Yoskovitch et al. identificaram 19 casos (2,4%) de metástases cutâneas entre 798 carcinomas espinocelulares de cabe¸ca e pesco¸co.52 É importante notar que nesses estudos foram excluídos os casos de acometimento cutâneo por contiguidade tumoral, incluídos apenas aqueles com metástase a distância. Os carcinomas espinocelulares da cavidade oral, principalmente do assoalho, são os que mais levam a metástases cutâneas.52 O pesco¸co, couro cabeludo e tórax anterior são 575
B.C. Souza, D. Miyashiro, M.S. Pincelli et al. Figura 4 Lesão tumoral com pápulas e eritema satélite no tórax anterior em paciente com metástase cutânea de câncer de tiroide. Note a cicatriz de tireoidectomia prévia os sítios acometidos em 63%, 15% e 10%, respectivamente e, na maioria dos casos, as lesões são múltiplas.52 A sobrevida média após o surgimento da metástase é de apenas três meses.51 Outro tumor maligno frequente do pesco¸co é carcinoma de tireoide, a malignidade endocrinológica mais comum.53 Os dois principais tipos histológicos (papilar e folicular) são os que mais frequentemente acometem a pele secundariamente, com incidência estimada de menos de 1 para 1.000 casos.54,55 Há raríssimos casos de metástase cutânea de carcinomas anaplásicos ou medulares;56 a ocorrência em homens e mulheres se dá na mesma propor¸cão, com média de idade de 50 anos.54 Na maioria dos casos, o couro cabeludo é a região da pele envolvida, embora outras áreas como tronco (anterior e posterior), face e pesco¸co também tenham sido relatados (fig. 4).54,57 Há uma apresenta¸cão clínica característica, já que a maioria dos relatos da literatura descrevem nódulos eritematosos, pruriginosos ou ulcerados, localizados no couro cabeludo.53,57 A Tabela 2 Indícios histopatológicos para a suspeita de metástases cutâneas58 Presen¸ca de células neoplásicas dentro de vasos linfáticos ou sanguíneos. Nódulos localizados na derme reticular e/ou hipoderme sem contato com a epiderme (zona grenz). Presen¸ca de células neoplásicas alinhadas entre as fibras de colágeno (‘‘filas indianas’’) sobrevida média após o diagnóstico da metástase cutânea é de 19 meses.54 Diagnóstico O diagnóstico definitivo depende de exame clínico minucioso, exames de imagem e análise histopatológica. A tabela 2 resume indícios histopatológicos para a suspeita de metástases cutâneas. As características histopatológicas e imuno-histoquímicas da metástase cutânea tendem a ser semelhantes ao do tumor primário, porém as células metastáticas tendem a ser mais anaplásicas e menos diferenciadas.58 Hussein recomenda que um painel imuno-histoquímico básico inclua CD45 (para malignidades linfoides), panqueratinas AE1/AE3 (para a maioria dos carcinomas), S100 (melanomas) e CD34 (neoplasias vasculares e leucemias). A partir daí é realizado um segundo painel, que pode incluir marcados linfoides (CD3 e CD20 para linfócitos T e B, respectivamente), marcadores epiteliais (EMA e CEA), cromogranina (tumores neuroendócrinos), fator de transcri¸cão tiroidiano (câncer de pulmão), WT1 (carcinoma de ovário), antígeno específico da próstata e fosfatase ácida (carcinoma de próstata).58 A tabela 3 resume os imunofenótipos dos principais tumores que sofrem metástases para a pele, e as figuras 5 e 6 exemplificam. Mesmo após a avalia¸cão imuno-histoquímica, por vezes o patologista não consegue determinar com exatidão o tumor primário e apenas classifica em classes genéticas Tabela 3 Resumo de imunofenótipos dos principais tumores que metastatizam para a pele58 Tumor primário Marcadores imuno-histoquímicos positivos Marcadores imuno-histoquímicos negativos Adenocarcinoma de mama CK7, receptor de estrógeno e progesterona, Ber-EP4, Gata 3, mamoglobina CK20, CK5/6 Adenocarcinoma de cólon CK20, CDX2, CEA. CK7 (alguns casos podem ser positivos) Adenocarcinoma de estômago CK20, CK7, CEA, CDX2 CK7 (alguns casos podem ser positivos) Adenocarcinoma de pulmão FTT-1, CK7, CEA, EMA CK5/6, CK20 Câncer de pulmão de pequenas células FTT-1, enolase neuronal específica (NSE), cromogranina, sinaptofisina CK7, CK20, CD99 Carcinoma renal de células claras CAM5.2, EMA, CD10, RCC-Ma, vimentina, S100 melan-A, TTF-1, CK7, CK20 Melanoma Vimentina, S100, tirosinase, melan-A, HMB45, MITF - Bexiga/urotelial P63, CK5/6, CK7, CK20, uroplaquina III - Próstata PSA, fosfatase ácida prostática, CK7, CK20, trombomodulina Ovário CA.125, CK7, PAX8 CK20 (exceto algumas variantes mucinosas) Carcinoma espinocelular de cabe¸ca e pesco¸co CK5/6, p63, CK903 - Tireoide FTT-1, tiroglobulina, PAX8 - 576
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(5):571- 579 Figura 5 (A) Nódulos de células atípicas dentro de capilares dérmicos em um caso de metástase de adenocarcinoma de mama (Hematoxilina & eosina, 100×). GATA-3 (B) CK7 (C) e mamoglobina (D) positivos corroboram o diagnóstico Figura 6 (A) Prolifera¸cão nodular atípica na derme profunda em paciente com metástase cutânea de adenocarcinoma de cólon (Hematoxilina & eosina, 100×). CK7 (B) CDX2 (C) e EMA (D) positivos corroboram o diagnóstico como adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas ou carcinoma indiferenciado.15 Em alguns casos, após a avalia¸cão inicial, não se consegue determinar a origem primária do tumor e são classificados como câncer de sítio primário desconhecido.59 Nesses casos, é preciso uma avalia¸cão mais aprofundada. Os primeiros exames radiológicos são a tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (RM) de vários segmentos do corpo, associado à mamografia quando há suspeita de câncer de mama. Se esses exames forem inconclusivos, o próximo 577
B.C. Souza, D. Miyashiro, M.S. Pincelli et al. passo é uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) e TC (PET-CT) combinadas.59 Tratamento De modo geral, o tratamento deve ser direcionado ao tumor primário. Como na maioria das vezes a presen¸ca de metástase cutânea indica doen¸ca avan¸cada, a terapia sistêmica antineoplásica usualmente é a op¸cão terapêutica escolhida. Porém, a terapia sistêmica pode ter eficácia reduzida nas lesões cutâneas, e terapias dirigidas à pele têm fun¸cão adjuvante. Uma metanálise que incluiu 47 estudos e 4.313 metástases cutâneas avaliou cinco terapias dirigidas à pele: eletroquimioterapia, terapia fotodinâmica, radioterapia, terapia intralesional e terapia tópica.60 Os pesquisadores encontraram taxa de resposta completa e taxa de resposta objetiva de 35,5% e 60,2%, respectivamente. A eletroquimioterapia para metástases cutâneas usa pulsos elétricos curtos direcionados ao tumor para permeabilizar as membranas celulares a fim de aumentar a absor¸cão da quimioterapia intralesional ou intravenosa. Quanto às terapias intralesionais, há estudos com inje¸cões de anticorpos recombinantes direcionados para ErbB2/HER2 em casos de câncer de colo e de mama e de interferona e interleucina-2 em melanoma.61 É possível, ainda, realizar tratamento com imunoterapia tópica para alguns tumores. Um estudo brasileiro demonstrou que a difenciprona pode levar a até 37% de resposta completa em casos de metástases de melanoma cutâneo.62 Conclusão Apesar de infrequente, a metástase cutânea pode ser o primeiro sinal de uma neoplasia maligna ou indicar sua recidiva. O dermatologista deve saber identificar as lesões suspeitas e realizar a biopsia de maneira adequada. O diagnóstico dependerá da análise clínica, histopatológica e imuno-histoquímica. Por vezes, a identifica¸cão do sítio primário é difícil, porém é importante a análise minuciosa por meio de exames de imagem e constante vigilância. Suporte financeiro Nenhum. Contribui¸cão dos autores Bruno de Castro e Souza: Elabora¸cão e reda¸cão do manuscrito; revisão crítica da literatura. Denis Miyashiro: Obten¸cão, análise e interpreta¸cão de dados; elabora¸cão e reda¸cão do manuscrito; revisão crítica da literatura. Marcella Soares Pincelli: Concep¸cão e planejamento do estudo, elabora¸cão e reda¸cão do manuscrito; revisão crítica da literatura. José Antonio Sanches: Concep¸cão e planejamento do estudo, elabora¸cão e reda¸cão do manuscrito; revisão crítica da literatura. Conflito de interesses Nenhum. Referências 1. Llancapi P, Gutiérrez R, Paiva O. Cutaneous metastases Clinical pathological review. Rev Med Chil. 1996;124:1519- 23. 2. Schwartz RA. Cutaneous metastatic disease. J Am Acad Dermatol. 1995;33:161- 82. 3. Teyateeti P, Ungtrakul T. 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