FIBROEPITELIOMA DE PINKUS – MICROSCOPIA CONFOCAL NO AUXÍLIO DIAGNÓSTICO Campos-do-Carmo G. et al. Publicação oficial da Sociedade Brasileira de Dermatologia Dermatologia Anais Brasileiros de Volume 98 Número 6 2023 www.anaisdedermatologia.org.br FI 1,7 Poliomavírus de células de Merkel e sua relação etiológica com tumores cutâneos A transição entre subtipos de pênfigo é possível? Série de pacientes com pênfigo vulgar apresentando transição para pênfigo foliáceo Achados ultrassonográficos bidimensionais e tridimensionais da ictiose arlequim: relato de caso e revisão da literatura Consenso sobre o manejo terapêutico da dermatite ... atópica – Sociedade Brasileira ... de Dermatologia: atualização sobre fototerapia e terapia sistêmica utilizando o método e-Delphi Eficácia da mesalazina em crianças com moderada a grave alopecia areata: série de casos com 18 pacientes Micobacteriose não tuberculosa ( Mycobacterium chelonae): desfecho fatal em paciente com lúpus eritematoso sistêmico grave Doença de Darier: terapêutica tópica com diclofenaco de sódio
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Volume 98. Número 6. Novembro/Dezembro 2023 Sumário Educação Médica Continuada Poliomavírus de células de Merkel e sua relação etiológica com tumores cutâneos ............................................ 737 Thiago Rubim Bellott, Flávio Barbosa Luz, Anna Karoline Fausto da Silva, Rafael Brandão Varella, Mayra Carrijo Rochael e Luciana Pantaleão Artigo Original Dermatoscopia da sarcoidose cutânea: estudo transversal .......................................................................... 750 Mengguo Liu, Huyan Chen e Feng Xu Dermatoscopia do carcinoma basocelular de pequeno diâmetro (≤ 3mm) ........................................................ 755 Camilo Arias-Rodriguez, Ana Maria Muñoz-Monsalve, Diana Cuesta, Susana Mejia-Mesa e Maria Soledad Aluma-Tenorio Descrição das características dermatoscópicas observadas na esporotricose e na leishmaniose tegumentar americana em um centro de referência no Rio de Janeiro, Brasil ............................................................................... 764 Alejandra Galeano España, Maria Inês Fernandes Pimentel, Janine Pontes de Miranda Lyra, Cláudia Maria Valete-Rosalino e Marcelo Rosandiski Lyra Desfechos da pulsoterapia com dexametasona-ciclofosfamida comparando grupos de pênfi go vulgar e pênfi go foliáceo em estudo de coorte brasileiro .......................................................................................................... 774 Ludmilla Figueiredo Fontenelle, Roberto Bueno-Filho, Sebastián Vernal, Renata Delfi no, Giovanna Stefanne Lópes Barbosa, Eduardo Antonio Donadi e Ana Maria Roselino A espessura epitelial corneana mostra a gravidade da psoríase? Estudo com SD-OCT .......................................... 781 İrfan Botan Güneş, Berna Aksoy, Hakan Öztürk, Fuat Yavrum e Bediz Özen A transição entre subtipos de pênfi go é possível? Série de pacientes com pênfi go vulgar apresentando transição para pênfi go foliáceo ............................................................................................................................. 787 Rifkiye Kucukoglu, Tugba Atci e Gizem Pınar Sun Infi ltrado infl amatório tumoral não prediz metástases em melanomas cutâneos primários fi nos ............................. 793 Mariele Bevilaqua, Maria Carolina Widholzer Rey, Gian Carlo Antonini Cappellini, Felice Riccardi, Cristina Fortes, Adriana Vial Roehe e Renan Rangel Bonamigo Níveis séricos de resistina e sua associação com o perfi l clínico e a espessura da camada íntima-média carotídea na psoríase: estudo transversal .......................................................................................................... 799 Sofi a Makishi Schlenker, Sofi a Inez Munhoz, André Rochinski Busanello, Matheus Guedes Sanches, Barbara Stadler Kahlow, Renato Nisihara e Thelma Larocca Skare Achados ultrassonográfi cos bidimensionais e tridimensionais da ictiose arlequim: relato de caso e revisão da literatura ................................................................................................................................. 806 Zesi Liu e Chunli Jing Artigo Especial Consenso sobre o manejo terapêutico da dermatite atópica – Sociedade Brasileira de Dermatologia: atualização sobre fototerapia e terapia sistêmica utilizando o método e-Delphi ..................................................................... 814 Raquel Leao Orfali, Daniel Lorenzini, Aline Bressan, Anber Ancel Tanaka, Ana Maria Mósca de Cerqueira, André da Silva Hirayama, Andréa Machado Coelho Ramos, Carolina Contin Proença, Claudia Marcia de Resende Silva, Cristina Marta Maria Laczynski, Francisca Regina Carneiro, Gleison Duarte, Gunter Hans Filho, Heitor de Sá Gonçalves, Ligia Pessoa de Melo, Luna Azulay-Abulafi a, Magda Blessmann Weber, Maria Cecília Rivitti-Machado, Mariana Colombini Zaniboni, Marília Ogawa, Mario Cezar Pires, Mayra Ianhez,
Paulo Antonio Oldani Felix, Renan Bonamigo, Roberto Takaoka, Rosana Lazzarini, Silmara Cestari, Silvia Assumpção Soutto Mayor, Tania Cestari, Zilda Najjar Prado de Oliveira, Phyllis I. Spuls, Louise A.A. Gerbens e Valeria Aoki Cartas - Investigação Efi cácia da mesalazina em crianças com moderada a grave alopecia areata: série de casos com 18 pacientes ............ 837 Analú Vivian, Vania Oliveira de Carvalho e Ana Elisa Kiszewski Cartas - Caso Clínico Granuloma anular elastolítico de células gigantes: apresentação incomum em áreas não fotoexpostas .................... 841 Claudia Suárez, Gonzalo Hevia, Catalina Silva-Hirschberg e Alex Castro Rabdomiomas cardíacos indicando o diagnóstico pré-natal do complexo da esclerose tuberosa ............................. 843 Virginia Ruth Lopez Gamboa, Mariel Giovo e Victor Francucci Caso para diagnóstico. Múltiplos nódulos na bolsa escrotal ......................................................................... 845 Natsuko Matsumura e Toshiyuki Yamamoto Caso para diagnóstico. Nódulo unilateral no mamilo ................................................................................. 847 Raúl Gerardo Mendez-Flores, Karen Uriarte-Ruiz, María Elisa Vega-Memije, Daniela Ruiz-Gomez e Sonia Toussaint-Caire Fibroepitelioma de Pinkus – Microscopia confocal no auxílio diagnóstico.......................................................... 850 Gabriella Campos-do-Carmo, Júlia Bozetti Lóss e Gustavo Costa Verardino Alopecia frontal fi brosante coexistindo com vitiligo: existe uma associação real? .............................................. 853 Jéssica Pauli Damke, Bruna Ossanai Schoenardie, Rochelle Figini Maciel e Juliano Peruzzo Alopecia frontal fi brosante: relato de quatro irmãs................................................................................... 855 Jéssica Vianna Starek, Thaís Petry Raszl e Samar Mohamad El Harati Kaddourah Siringocistoadenoma papilífero linear no membro superior: localização rara de tumor incomum ............................ 858 Ming Yao e Lang Rao Carcinoma de células de Merkel em homem de 38 anos: relato de caso .......................................................... 860 Yixin Liu, Wenjing Liang, Qiongrong Chen e Yongchang Wei Complicações oftalmológicas relacionadas ao uso do ultrassom microfocado na região periocular e face .................. 863 Mariana Marques Rechuan, Jordana Cezar Vaz, Fernanda de Azevedo Pereira Marques e David Rubem Azulay Tumor triquilemal proliferante ........................................................................................................... 864 Andrea Abê Pereira, Jéssica Lüders Bueno, Ana Letícia Boff e Paulo Ricardo Martins Souza Recorrência da psoríase em manchas pigmentares lentiginosas residuais pós terapia com inibidores de TNF............... 866 Toshiyuki Yamamoto Cartas - Dermatopatologia Melanoma tipo animal/melanocitoma epitelioide pigmentado: três casos clínicos de entidade rara e controversa ....... 868 Vittorio Gedda, Francisco González-Coloma, Alejandro Jeldres, Carolyn Rodríguez, Gabriela Coulon e Alex Castro Melanotricoblastoma: sexto relato de caso na literatura ............................................................................ 871 Juliana Polizel Ocanha-Xavier e José Cândido Caldeira Xavier-Júnior Cartas - Tropical/Infectoparasitária Varicela disseminada com repercussão sistêmica em transplantado renal ........................................................ 875 Ingrid Rocha Meireles Holanda, Marina Oliveira Dias, Rebecca Perez de Amorim, Aline Lutz Garcia, Ricardo Augusto Monteiro de Barros Almeida e Silvio Alencar Marques Micobacteriose não tuberculosa (Mycobacterium chelonae): desfecho fatal em paciente com lúpus eritematoso sistêmico grave.............................................................................................................................. 878 Bárbara Elias do Carmo Barbosa, Priscila Neri Lacerda, Luana Moraes Campos, Mariângela Esther Alencar Marques, Silvio Alencar Marques e Luciana Patrícia Fernandes Abbade Cartas - Terapia Doença de Darier: terapêutica tópica com diclofenaco de sódio ................................................................... 882 Marcella Oliveira Menezes Quitete de Campos, Giovanna Abrantes Pimenta de Figueiredo, Allyson Capobiango Evangelista e Alexander Richard Bauk Pitiríase rubra pilar induzida pelo uso tópico de imiquimode 5% ................................................................... 884 Lucia Armillas-Lliteras, Maribel Iglesias-Sancho, Arcadi Altemir e Juan Antonio Moreno Romero
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(6):737- 749 Anais Brasileiros de Dermatologia www.anaisdedermatologia.org.br EDUCAC¸ÃO MÉDICA CONTINUADA Poliomavírus de células de Merkel e sua rela¸cão etiológica com tumores cutâneos , Thiago Rubim Bellott a,∗, Flávio Barbosa Luz b, Anna Karoline Fausto da Silva a, Rafael Brandão Varella c, Mayra Carrijo Rochael a e Luciana Pantaleão a a Departamento de Patologia, Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil b Departamento de Dermatologia, Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil c Departamento de Microbiologia e Parasitologia, Instituto Biomédico, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil Recebido em 10 de fevereiro de 2023; aceito em 19 de abril de 2023 PALAVRAS-CHAVE Carcinoma de célula deMerkel; Neoplasias cutâneas; Poliomavírus; Poliomavírus das células de Merkel; Regulador transcricional ERG Resumo Vírus têm sido frequentemente identificados em diversas neoplasias humanas, embora seu papel etiológico em alguns tumores ainda seja motivo de controvérsia. Os principais vírus com capacidade oncogênica são os poliomavírus, especificamente o poliomavírus de células de Merkel (MCPyV). Revisões recentes na taxonomia dos poliomavírus dividiram a família Polyomaviridae em seis gêneros, incluindo 117 espécies, com um total de 14 espécies que infectam humanos atualmente conhecidas. Apesar de a oncogenicidade do poliomavírus ser largamente relatada na literatura desde 1950, a primeira descri¸cão de poliomavírus como agente etiológico de neoplasia em humanos foi feita apenas em 2008, com a descri¸cão do MCPyV, presente em cerca de 80% dos casos de carcinoma de células Merkel (CCM), com a integra¸cão de seu genoma ao das células tumorais e muta¸cões tumor-específicas, sendo considerado o agente etiológico dessa neoplasia desde então. O MCPyV também já foi detectado em carcinomas de queratinócitos, como o carcinoma basocelular e o carcinoma de células escamosas da pele em indivíduos com e sem imunossupressão. Dados sobre a ocorrência de viroses oncogênicas e potencialmente envolvidas na oncogênese, que causam persistência e injúria tecidual, relacionados ao poliomavírus de células de Merkel ainda são escassos, permanecendo em aberto a hipótese de que o poliomavírus de células de Merkel possa ter papel relevante na gênese de outros carcinomas cutâneos além do CCM. Portanto, o artigo se propõe ao aprofundamento no estado atual de conhecimento sobre a presen¸ca do MCPyV em carcinomas de queratinócitos. © 2023 Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. em nome de Sociedade Brasileira de Dermatologia. Este e´ um artigo Open Access sob uma licen¸ca CC BY (http://creativecommons.org/licenses/ by/4.0/). DOI referente ao artigo: https://doi.org/10.1016/j.abd.2023.04.004 Como citar este artigo: Bellott TR, Luz FB, Silva AKF, Varella RB, Rochael MC, Pantaleão L. Merkel cell polyomavirus and its etiological relationship with skin tumors. An Bras Dermatol. 2023;98:737- 49. Trabalho realizado no Departamento de Patologia, Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil. ∗ Autor para correspondência. E-mail: thiagobellott@id.uff.br (T.R. Bellott). 2666-2752/© 2023 Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. em nome de Sociedade Brasileira de Dermatologia. Este e´ um artigo Open Access sob uma licen¸ca CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
T.R. Bellott, F.B. Luz, A.K.F. Silva et al. Introdu¸cão Estima-se que em torno de 16% de todos os casos de câncer no mundo estão relacionados a agentes infecciosos, e aproximadamente 10% a 12% desses casos estão associados aos vírus.1- 3 Os oncovírus humanos, vírus identificados como agentes etiológicos de alguns tipos de câncer e com capacidade oncogênica inequívoca, amplamente aceitos pela comunidade científica atualmente, são: os papilomavírus humanos (HPV); vírus da hepatite B; vírus da hepatite C; vírus Epstein-Barr; herpes-vírus humano 8; vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV) e poliomavírus de células de Merkel (MCPyV).4,5 Essa conclusão é feita com base no conhecimento acumulado de um grande número de estudos experimentais, clínicos e epidemiológicos das últimos cinco décadas.1- 5 Apesar de muitas viroses animais e humanas poderem transformar células normais em oncogênicas, ainda há poucas viroses consistentemente associadas às neoplasias nos humanos. Dentre os vírus que causam infec¸cão persistente e que têm comprovado potencial oncogênico, destacam-se os poliomavírus (PyV), que são, com frequência, encontrados em lesões neoplásicas. É notável, também, que em virtude da onipresen¸ca e persistência desses vírus, sua associa¸cão causal com essas neoplasias e outras lesões não neoplásicas variadas é de difícil interpreta¸cão. Postula-se que a reativa¸cão e cronifica¸cão dessas infec¸cões possam estar relacionadas ao processo de maligniza¸cão em decorrência da injúria tecidual crônica. Além disso, tem sido relatada a presen¸ca concomitante desses agentes virais em alguns tumores, indicando possível papel coestimulatório do processo infeccioso.1 A oncogênese é via multifatorial, e sistemas virais suportam a no¸cão de que o desenvolvimento do tumor ocorre pelo acúmulo de eventos múltiplos, enquanto a presen¸ca do DNA viral nas células tumorais não é, necessariamente, um fator causal. A transforma¸cão celular causada pela infec¸cão viral pode conduzir à ativa¸cão de oncogenes ou à inativa¸cão de genes supressores de tumor, tornando-se mecanismos importantes na oncogênese viral.6,7 A produ¸cão de proteínas oncogênicas consiste no principal mecanismo oncogênico de alguns retrovírus, enquanto a inativa¸cão de proteínas supressoras de tumor ocorre em alguns vírus de DNA como os PyV. Para esses, a inibi¸cão e degrada¸cão das proteínas regulatórias como a proteína p53 e a proteína do retinoblastoma consiste em sua principal estratégia.6,7 Além disso, a inflama¸cão crônica, muitas vezes causada por outros agentes infecciosos, pode levar ao aumento do risco de câncer, como nos casos de câncer de cólon na colite ulcerativa. A competência do sistema imune também é fundamental para o controle do processo infeccioso e oncogênico; a imunossupressão é um dos principais fatores de risco de progressão para neoplasias.6,7 Desde a descoberta do MCPyV, em 2008,8 considerado o primeiro PyV humano inequivocamente relacionado à uma neoplasia em humanos, o carcinoma de células de Merkel (CCM), uma neoplasia rara, de origem possivelmente neuroendócrina e de curso agressivo, a detec¸cão do seu genoma viral come¸cou a ser investigada não apenas em casos de CCM, mas também em diversas outras neoplasias cutâneas, denominados de câncer de pele não melanoma (CPNM) ou carcinoma de queratinócitos (CQ), como o carcinoma Figura 1 Genoma do MCPyV: região controle não codificante (NCCR, non coding control region); região de codifica¸cão inicial (early region), que codifica os antígeno-T maior (LT-Ag) e T-small (sT-Ag); e região de codifica¸cão tardia (late region). LT-Ag, Large T-antigen ou antígeno-T maior; sT-Ag, small-T antigen ou antígeno-T menor; RCNC, região controle não codificante ou non-coding control region; VP1 e VP2, proteína do capsídio viral 1 e 2. Fonte: reproduzida de Liu W et al., 2016.15 basocelular (CBC) e o carcinoma cutâneo de células escamosas (CEC), o que despertou grande interesse de diversos pesquisadores.9- 13 História do poliomavírus e do poliomavírus de células de Merkel O primeiro PyV foi isolado em 1953 por Ludwik Gross, e recebeu esse nome por ser agente causal de múltiplos tumores em roedores (do grego poli: múltiplos; oma; tumores). Desde então, foram descobertas novas espécies de PyV, que infectam mamíferos, pássaros e peixes.14 São vírus não envelopados, icosaédricos, com tamanho aproximado de 45 nm, com DNA de dupla fita. Seu genoma viral é dividido em três regiões principais: região controle não codificante (RCNC ou NCCR, non coding control region), responsável pelos elementos para regula¸cão da replica¸cão e transcri¸cão viral; região de codifica¸cão inicial (early region), que codifica o antígeno-T maior (Large T antigen ou LT-Ag) e o antígeno-T menor (small T antigen ou sT-Ag); e região de codifica¸cão tardia (late region), que codifica as proteínas estruturais expressas após o início da replica¸cão do DNA: proteína do capsídio viral 1 ou VP1, proteína do capsídio Viral 2 ou VP2 e proteína do capsídio viral 3 ou VP3, que formam o capsídio viral (fig. 1).15 O ritmo em que os PyV estão sendo descobertos aumentou enormemente nos últimos 10 anos, havendo constantes atualiza¸cões e revisões na taxonomia realizadas pelo Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV).14 Atualmente, divide-se a família Polyomaviridae em seis gêneros e 117 espécies com base nas rela¸cões filogenéticas da sequência de aminoácido do LT-Ag: Alphapolyomavirus, 738
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(6):737- 749 Figura 2 Revisões na taxonomia dos PyV pelo Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV), incluindo mais de 100 espécies e dividindo a família Polyomaviridae em seis gêneros, acrescido de um grupamento de espécies sem gênero definido: Alphapolyomavirus, Betapolyomavirus, Gammapolyomavirus, Deltapolyomavirus, Epsilonpolyomavirus e Zetapolyomavirus. Fonte: Moens U et al.16 739
T.R. Bellott, F.B. Luz, A.K.F. Silva et al. Figura3 Cronologia de 14 espécies de PyV que infectam humanos descobertas desde 1971. Fonte adaptada: Prado J et al., 2018.18 Betapolyomavirus, Gammapolyomavirus, Deltapolyomavirus, Epsilonpolyomavirus e Zetapolyomavirus, acrescido de um grupamento de espécies ainda sem gênero definido.16 O gênero Alphapolyomavirus reúne espécies de PyV que infectam humanos e animais, incluindo os poliomavírus humanos (HPyV) 5 ou MCPyV, HPyV8 ou poliomavírus associado a tricodisplasia spinulosa (TSPyV), HPyV9, HPyV12 e HPyV13; o gênero Betapolyomavirus conta com espécies que infectam humanos e animais, incluindo HPyV1 e HpyV4; o gênero Deltapolyomavirus contém os HPyV6, HPyV7, HPyV10 e HPyV11; o gênero Gammapolyomavirus, Epsilonpolyomavirus e Zetapolyomavirus, descritos recentemente, reúnem outras espécies que infectam mamíferos e peixes, somando-se ainda as espécies de PyVs sem gênero definido (fig. 2).14,16,17 Até 2007, somente duas espécies haviam sido descritas como membros da família que infectavam humanos: o HPyV1 ou poliomavírus BK (BKPyV), e o HPyV2 ou John Cunningham poliomavírus ou Vírus JC (JCPyV). Dessa data em diante, em virtude da evolu¸cão da tecnologia para sequenciamento genético, outros 12 HPyV foram descritos e nomeados conforme a ordem cronológica de sua descoberta, totalizando as 14 espécies que infectam humanos conhecidas atualmente (fig. 3).16- 18 Diversas dessas espécies têm afinidade pelo tecido cutâneo, incluindo o HPyV6, HPyV7, HPyV9, TSPyV e o MCPyV.19- 22 Sabe-se que doen¸cas significantes causadas por PyV ocorrem em pacientes imunossuprimidos, como leucoencefalopatia multifocal progressiva em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida pelo JCPyV, cistite hemorrágica em pacientes após transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas pelo BKPyV, entre outros. Cerca de 10% dos pacientes transplantados renais desenvolvem nefropatia associada ao BKPyV, com perda de fun¸cão do enxerto em até 50% dos casos da doen¸ca.23 Classifica¸cão criada pela Agência Internacional de Pesquisa em câncer (International Agency for Research on Cancer - IARC) da Organiza¸cão Mundial de Saúde (OMS) divide os agentes carcinogênicos em grupos, separados pela sua maior ou menor a¸cão carcinogênica em humanos, baseados em evidência: Grupo 1 como agentes carcinogênicos em humanos; Grupo 2A como agentes provavelmente carcinogênicos em humanos; Grupo 2B como agentes possivelmente carcinogênicos em humanos; Grupo 3 como agentes não relacionados à carcinogênese em humanos. Entre os agentes virais envolvidos ou potencialmente copartícipes na oncogênese, encontram-se os HPyV, notadamente o MCPyV. Com base nessa classifica¸cão da OMS, o MCPyV foi classificado como sendo do Grupo 2A.5,24,25 Evidências sorológicas suportam a persistência da infec¸cão pelos HPyV. Pela medi¸cão de anticorpos contra a proteína VP1 do capsídio viral, pode-se inferir que a exposi¸cão ao HPyV ocorre na infância, com aumento da soroprevalência ao passar dos anos, medindo-se níveis muito baixos até os 18 meses de vida e próximos dos 80% aos 5 anos de idade.8 Ensaios sorológicos realizados especificamente para o MCPyV também confirmam essa onipresen¸ca viral, em que 80% dos adultos apresentavam anticorpos contra o vírus.26 A presen¸ca do DNA do MCPyV, detectada em cargas virais variáveis pela técnica de PCR, também tem sido descrita em diversos tecidos não tumorais, como na pele, sangue periférico, tratos gastrintestinal, respiratório e urinário, glândula suprarrenal, ba¸co, medula óssea, estômago, vesícula biliar, pâncreas, cora¸cão e aorta, embora com índice relativamente baixo de carga viral, entre 0,00026 e 0,22 cópias por célula.27- 30 Em média, o número de cópias do genoma viral de MCPyV foi 60 vezes menor em tecidos saudáveis quando comparados com amostras de CCM.28 Outro fator que refor¸ca que a infec¸cão pelo MCPyV seja onipresente e assintomática é o de que 60% a 80% da popula¸cão eliminem continuamente o MCPyV através da pele saudável.31 Relatos recentes também reportam que os fibroblastos presentes na derme podem suportar a replica¸cão viral e podem ser células hospedeiras genuínas para esse vírus.32 740
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(6):737- 749 Figura 4 Caso de um carcinoma de células de Merkel em paciente imunossuprimido com síndrome da imunodeficiência adquirida Carcinoma de células de Merkel e poliomavírus de células de Merkel Apesar de a oncogenicidade do PyV ser largamente relatada na literatura desde 1950, a primeira descri¸cão de PyV como agente etiológico de neoplasia em humanos foi feita apenas em 2008, com a descri¸cão do MCPyV, presente em cerca de 80% dos casos de CCM e agente etiológico desse tumor.8 O CCM é neoplasia rara, de origem possivelmente neuroendócrina, com curso agressivo, e normalmente acomete pacientes de idade avan¸cada, imunossuprimidos, em locais de fotoexposi¸cão crônica. A lesão costuma se apresentar como pápula ou nódulo eritematoso, de crescimento rápido e sem sintomas associados. A maioria dessas lesões apresenta três ou mais características resumidas no acrônimo AEIOU: A de ‘‘Asymptomatic nodule’’ ou nódulo assintomático; E de ‘‘Expanding rapidly’’ ou expansão rápida; I de ‘‘Immunosuppressed host’’ ou hospedeiro imunossuprimido; O de ‘‘Older than age 50’’ ou idade acima de 50 anos; e U de ‘‘UV exposed sites or fair skin’’ ou locais fotoexpostos aos raios ultravioletas (UV) ou pele clara33 (fig. 4). Apesar de as células tumorais compartilharem características morfológicas e histológicas com as células de Merkel, há um debate sobre a origem desse tumor. Isso se deve ao fato de que as células de Merkel são pós-mitóticas, estando em estágio de diferencia¸cão terminal e não realizando mitoses, o que dificulta bastante a origem de um tumor. Outro questionamento é que o CCM raramente acomete os locais onde há células de Merkel, como palmas, plantas, leito ungueal e mucosa oral e genital. Somam-se a esse fato a ausência de descri¸cão de lesões displásicas ou precursoras desse tumor, a localiza¸cão das células de Merkel na epiderme, enquanto o CCM se localiza na derme, a diferen¸ca de fenótipos entre a célula de Merkel e o CCM. Desse modo, postula-se que outras células possam ser responsáveis pela origem desse tumor, e os possíveis candidatos incluem células-tronco epidérmicas, queratinócitos (as células predominantes em todas as camadas de células Figura5 Principais células postuladas como responsáveis pela gênese do CCM epidérmicas), fibroblastos dérmicos, células pró-B ou células pré-B (fig. 5).4,33,34 Nessa rara neoplasia cutânea, o DNA viral se integra clonalmente ao DNA da célula hospedeira pelo resultado de muta¸cão. O padrão de integra¸cão clonal do DNA do MCPyV ao DNA da célula hospedeira sugere que a infe¸cão viral ocorreu anteriormente à expansão clonal das células neoplásicas doCCM.15 Em adi¸cão a essa muta¸cão que causou a integra¸cão clonal, uma segunda muta¸cão é necessária para o desenvolvimento dessa neoplasia, o que justifica em parte a raridade dessa entidade. A segunda muta¸cão pode ser induzida pela exposi¸cão aos raios UV e é representada pela truncagem do LT-Ag do MCPyV. Essa muta¸cão, em última análise, levará a uma inibi¸cão da proteína supressora de tumor RB nessas células infectadas, acarretando no aumento dos fatores de transcri¸cão E2F e desencadeamento da fase S do ciclo celular, de maneira semelhante ao que ocorre no mecanismo de oncogênese pela oncoproteína E7 do HPV. O LT-Ag também contribui para a oncogênese por meio do estímulo à angiogênese e à atividade da telomerase, além da inibi¸cão de vias intracelulares que levam à apoptose. O sT-Ag também parece ter múltiplas fun¸cões oncogênicas e agiria em conjunto com o LT-Ag para a conclusão desse processo.35 Fengetal.8 descrevem a integra¸cão do genoma do MCPyV ao genoma celular anteriormente à expansão clonal das células neoplásicas, além dessas muta¸cões tumor-específicas de truncagem do LT-Ag.8,36 Tais muta¸cões têm sido relatadas também em uma parcela de leucemia linfocítica crônica37 e câncer de pulmão de células não pequenas.38 O genoma viral também foi encontrado em câncer de células escamosas e adenocarcinomas cervicais39 e leucemias linfoides,40,41 embora não exista ainda comprova¸cão etiológica do MCPyV em malignidades diferentes de CCM. Estudos recentes têm dado maior relevância ao papel oncogênico do sT-Ag do que se pensava anteriormente. Uma diferen¸ca fundamental entre o MCPyV e outros PyV é que o sT-Ag parece estar diretamente envolvido na transforma¸cão neoplásica induzida por MCPyV no CCM.42 741
T.R. Bellott, F.B. Luz, A.K.F. Silva et al. Liu et al.,32,42 depois de examinar queratinócitos epidérmicos, fibroblastos dérmicos, células de Merkel e muitos outros tipos de células na pele, descobriram que apenas os fibroblastos dérmicos são permissivos à entrada, transcri¸cão e replica¸cão do MCPyV.32,42 Esses fibroblastos, quando tratados com fator de crescimento epidérmico e fator de crescimento básico de fibroblastos, foram particularmente eficazes no suporte à infec¸cão pelo MCPyV, e como esses fatores de crescimento costumam ser tipicamente regulados positivamente em locais de feridas cutâneas, sugere-se que o processo de cicatriza¸cão possa induzir um microambiente tecidual propício à infec¸cão e replica¸cão do MCPyV.32,42 Tem sido sugerido, em estudos inicialmente realizados na popula¸cão australiana, que a participa¸cão do MCPyV na gênese do CCM seja pouco frequente em tumores localizados em áreas fotodanificadas de indivíduos de pele clara.43 Essa informa¸cão é corroborada pela menor frequência de detec¸cão do DNA viral em casos de CCM associados à diferencia¸cão escamosa, que costuma ocorrer apenas em áreas fotodanificadas, levando à hipótese de que haja uma via alternativa de oncogênese nesses tumores independente do vírus.44,45 A taxa de positividade viral vista em tumores de regiões com e sem fotoexposi¸cão também foi estudada por Dabner et al.,46 utilizando-se como parâmetros histológicos a elastose solar na derme e a displasia epidérmica como sinais de dano actínico crônico. Os resultados demonstram o mesmo padrão, com menor presen¸ca viral em tumores de áreas fotoexpostas. Em consonância, Paik et al.45 também demonstraram menor positividade do MCPyV em CCM por imuno-histoquímica em indivíduos australianos, com taxa de detec¸cão de 7,7% (3 em 39) nos tumores localizados na cabe¸ca e pesco¸co e de 24,6% (16 em 65) em outras localiza¸cões do corpo. Esses estudos refor¸cam a possibilidade de que os tumores localizados em regiões fotoexpostas, como cabe¸ca e pesco¸co, tenham outras vias de carcinogênese não relacionadas à presen¸ca viral, o que explicaria a baixa detec¸cão por esse método nesses tumores.45 No entanto, há estudos que apontam na dire¸cão contrária, demonstrando maior presen¸ca do DNA viral, por meio da técnica de PCR, em CPNM de locais fotoexpostos. Esse resultado levanta a hipótese de que a carcinogênese viral age como fator complementar à carcinogênse induzida pela radia¸cão UV.47 Até o presente momento, ainda não existe um teste padrão-ouro para a detec¸cão do MCPyV, e mesmo a utiliza¸cão combinada de PCR e imuno-histoquímica (IHQ) tem resultados subótimos.48 Estudos anteriores que utilizaram as duas técnicas combinadas para a detec¸cão do MCPyV em CCM tiveram maior positividade com a técnica de PCR, o que sugere sua maior sensibilidade.44,49- 52 No entanto, outros autores descreveram a detec¸cão do MCPyV em CCM com técnicas combinadas em que houve maior detec¸cão viral por meio da IHQ - os autores atribuíram esse achado à grande diversidade de metodologias na técnica de PCR para o MCPyV, como utiliza¸cão deprimer com diferentes sequências genéticas, número de conjuntos de primers do vírus detectado, diferen¸cas na sequência humana de referência que é amplificada e os limites de corte usados para considerar um teste positivo. É possível que o ensaio de PCR mais sensível e específico para detec¸cão de MCPyV ainda não tenha sido comparado com os ensaios de IHC.48 Câncer de pele não melanoma e carcinoma de queratinócitos relacionados ao poliomavírus de células de Merkel O câncer de pele não melanoma (CPNM) ou CQ engloba basicamente todas as malignidades cutâneas que não se referem ao melanoma. No entanto, grande parte desses tumores correspondem ao carcinoma basocelular (CBC), ao carcinoma cutâneo de células escamosas ou carcinoma espinocelular (CEC) e suas variantes.53 O CQ não inclui outros tipos de malignidades cutâneas mais raras e com comportamentos distintos, como o próprio CCM, o dermatofibrossarcoma, linfomas cutâneos, carcinomas sebáceos, angiossarcomas e outros tumores dos anexos cutâneos.54 Considerando o papel do MCPyV no desenvolvimento do CCM e sua detec¸cão em diversos outros tecidos e tumores do corpo humano, alguns pesquisadores come¸caram a investigar um possível papel etiológico desse vírus na gênese de outros tumores, majoritariamente em CQ.55 Na maioria desses estudos,9- 13 o DNA do MCPyV foi detectado pela técnica de PCR, havendo, no entanto, alguns estudos em que o LT-Ag também foi investigado pela técnica de IHQ, demonstrando na maioria das vezes uma positividade menor do que na técnica de PCR.55 Kassem et al.10 demonstraram a presen¸ca do MCPyV pela técnica de PCR em 36 de 96 (37,5%) CBC acometendo pacientes imunocompetentes. Em rela¸cão aos CBC de pacientes imunossuprimidos, os valores foram surpreendentemente altos, positivos em 72,2% dos casos. Os mesmos autores descrevem a presen¸ca de MCPyV em 7 de 28 casos (25%) de CEC em pacientes imunocompetentes. Semelhante ao que ocorreu com os CBC, o percentual subiu para 52% em pacientes imunossuprimidos. Também foi descrita alta positividade na doen¸ca de Bowen (DB), com 17,4% de positividade entre pacientes imunocompetentes e 69% entre pacientes imunossuprimidos. Ainda em 2009, Dworkin et al.9 descreveram positividade do MCPyV em 26 de 177 (15%) CEC oriundos de pacientes imunocompetentes.9 Além da positividade nos CEC, também se descreveu positividade de 17% na pele adjacente ao tumor (11 de 63 amostras). Houve, entre os casos pareados (tumor e pele adjacente ao tumor), uma concordância (presen¸ca ou ausência do DNA viral em ambos os espécimes) de 87%. Esse achado sugere que, apesar da ausência de altera¸cões histológicas específicas, o vírus já poderia estar presente na área perilesional, levando ao futuro desenvolvimento da lesão tumoral. Zur Hausen et al.56 examinaram um total de 56 CQ oriundos de 11 pacientes imunossuprimidos (25 CEC, 13 DB e 18 CBC) e 147 tumores oriundos de 125 pacientes imunocompetentes (28 CEC, 23 doen¸cas de Bowen e 96 CBC).56 Houve detec¸cão significantemente mais frequente de positividade para MCPyV nos tumores cutâneos de pacientes imunossuprimidos nos três tipos de tumor, com significância estatística (p < 0,001). Todos os produtos de PCR também foram sequenciados nesse estudo; as muta¸cões específicas do tumor na área do LT-Ag não puderam ser detectadas. A carga viral também foi analisada, e na grande maioria dos CQ, a carga viral do MCPyV estava bem abaixo dos casos de CCM positivos para MCPyV usados como controles.56 742
Anais Brasileiros de Dermatologia 2023;98(6):737- 749 Wieland et al.57 analisaram a presen¸ca do MCPyV pela técnica de PCR em 355 amostras de pele, incluindo uma grande gama de CQ, melanomas, lesões benignas e pele sadia perilesional.57 Houve positividade para a presen¸ca viral em três dos 21 CBC (14%), um de seis CEC (17%), um de quatro doen¸cas de Bowen (25%), três de sete ceratoacantomas (43%), dois de 12 melanomas (17%), nenhum caso positivo em verrugas virais e ceratoses actínicas, e oito de 34 casos de detec¸cão em pele sadia perilesional (24%). O DNA viral foi encontrado em 30 dos 34 casos de CCM utilizados como controle, e com carga viral maior do que a encontrada nos CQ, resultado similar ao descrito por Zur Hausen et al.56,57 Garneski et al.43 encontraram uma taxa de 13% de positividade do MCPyV em CEC, em que duas das 15 lesões de CEC estudadas albergavam o DNA viral.43 Em contrapartida, Reisinger et al.58 pesquisaram a positividade do LT-Ag por IHQ, utilizando o anticorpo CM2B4 em 20 pacientes com CCM e em alguns CBC e CEC oriundos desses mesmos pacientes. Um total de 12 desses pacientes apresentavam CBC e CEC que se desenvolveram após a detec¸cão do CCM; a pesquisa do LT-Ag por IHQ utilizando o anticorpo monoclonal CM2B4 veio negativa em todos os 12 casos. De maneira oposta, esses pacientes tinham alta positividade de 92% (11 em 12) para o LT-Ag visto por IHQ em seus CCM.58 Rollison et al.59 descreveram um percentual de 38% de positividade do MCPyV DNA em amostras de tecido congelado fresco de CEC obtidos de pacientes imunocompetentes. A presen¸ca do MCPyV DNA se associou a altos níveis de anticorpos anti-MCPyV circulantes.59 Esse expressivo percentual em pacientes imunocompetentes pode ser decorrente do fato de as amostras terem sido estudadas imediatamente após sua retirada e não após processamento do material em blocos de parafina, evitando a possível degrada¸cão parcial do material genético presente. Em consonância com esses estudos, Mertz et al.60 detectaram o DNA do MCPyV por PCR em dois (10%) de 20 pacientes com DB. Em um desses pacientes, que era imunossuprimido por transplante renal, foram também avaliadas diversas outras lesões cutâneas, com positividade para o MCPyV em quatro de quatro verrugas virais (100%), três de seis doen¸cas de Bowen (50%), e duas de três ceratoses seborreicas (66,6%). Em uma segunda coorte realizada em pacientes imunossuprimidos e submetidos a transplante renal, o DNA do MCPyV foi encontrado em uma de 16 verrugas virais (6,3%), em duas de 21 Doen¸cas de Bowen (9,5%). Em indivíduos imunocompetentes, o DNA do MCPyV foi encontrado em duas das 30 verrugas virais (6,7%) e em duas das 24 Doen¸cas de Bowen (8,3%).60 Os mesmos pesquisadores,13 em 2013, encontraram positividade para o vírus em 28 de 71 (39,4%) CBC retirados de pacientes imunocompetentes. Essa taxa subiu para 47,1% em imunossuprimidos, em que oito de 17 CBC albergavam o DNA viral. Em contraste com a frequente detec¸cão viral por PCR nese estudo, a IHQ para a pesquisa do LT-Ag no tecido tumoral foi positiva apenas em dois dos 17 casos de CBC que acometiam pacientes imunossuprimidos, e negativa em todos CBC dos pacientes imunocompetentes.13 Nesse mesmo ano, Murakami et al.61 encontraram quatro de 30 (13%) CEC positivos para MCPyV; desses quatro, dois também eram positivos para LT-Ag pela IHQ. Também foi descrito no mesmo estudo uma total negatividade para a presen¸ca do MCPyV pela PCR em 10 casos de CBC, não obstante o fato do pequeno número total de casos dificultar a análise. Becker et al., após confirmarem a presen¸ca do MCPyV em 45 de 53 (84,9%) pacientes com CCM, descreveram positividade viral em três de 24 (12,5%) casos de CBC.62 Neto et al.62 também fizeram análise recente entre a presen¸ca de MCPyV e tumores cutâneos, analisando 10 casos de CBC e 10 de CEC. Pela técnica de PCR com extra¸cão do material genético de material guardado em bloco de parafina, foi detectado material genético do MCPyV em quatro dos 20 casos, em compara¸cão com a presen¸ca em 100% dos 20 casos de CCM analisados também nesse estudo.63 Ridd et al.,63 após investigarem a presen¸ca do DNA do MCPyV por PCR em 85 casos de CEC, 37 ceratoacantomas, 28 doen¸cas de Bowen e seis ceratoses actínicas, encontraram positividade apenas em um caso de ceratoacantoma. A técnica de PCR desse estudo foi validada em uma coorte de CCM, que demonstrou 54% (7/13) dos tumores positivos para a presen¸ca do MCPyV.64 Kaibuchi-Noda et al.65 descreveram um relato de caso em que um paciente imunossuprimido, um ano após ter CEC ressecado, apresentou metástases diagnosticadas como CCM, tendo realizado a pesquisa do DNA do MCPyV por PCR e do LT-Ag por IHQ.65 O estudo revelou que o DNA do MCPyV foi detectado na lesão de CEC, indicando que a infec¸cão pelo MCPyV ocorrera pelo menos um ano antes da ocorrência de CCM metastático. No entanto, o número de cópias do MCPyV por célula na lesão de CCM foi maior que na de CEC, e a pesquisa do LT-Ag pela IHQ foi positiva apenas no CCM, colocando em dúvida se houve participa¸cão efetiva do MCPyV na gênese de ambos os tumores ou se apenas no CCM.65 Estudos recentes também indicam a presen¸ca de outros HPyV em ceratoacantomas e outros CQ. Beckervordersandforth et al.66 descreveram a presen¸ca do HPyV6 por PCR em diversos tumores incluídos no grupo de CPNM; 25 dos 59 (42,3%) dos ceratoacantomas apresentavam material genético, assim como 23 dos 109 (21,1%) casos de CBC e oito dos 86 (9,3%) casos de CCE.66 A presen¸ca do HPyV6, assim como a de outros HPyV, como o MCPyV, TSPyV, HPyV6, HPyV7, HPyV9 e HPyV10, também foi investigada em CEC de pacientes com melanoma em tratamento com inibidores de BRAF.67 Até o momento, os únicos fatores identificados que contribuem para o desenvolvimento de CEC nesses pacientes são muta¸cões nos genes RAS. No entanto, essas muta¸cões explicam apenas 60% dos tumores. É importante identificar o que está causando os tumores remanescentes. Dezoito amostras de biopsia de seis pacientes foram avaliadas, 10 (62%) das 16 amostras continham muta¸cões RAS; o DNA de HPyV9, HPyV10 e TSPyV estava ausente nas amostras, o DNA do MCPyV estava presente em 13 das 18 amostras (72,22%); e o DNA do HPV, HPyV6 e HPyV7 estava presente em todas as amostras. Em geral, a carga viral encontrada nesse estudo foi baixa, com exce¸cão do HPyV6, que também foi detectado por IHQ com os antígenos da proteína central VP1.67 Haeggblom et al. descreveram a presen¸ca de PyV em ceratoacantomas e nevos de Spitz e, apesar de não haver predominância de nenhuma espécie específica, foi encontrado material genético viral pela técnica de PCR em 20 de 47 lesões dessas afec¸cões.68 Estudo realizado por Toptan et al.69 investigou, por meio de um anticorpo utilizado na técnica de IHQ que detecta simultaneamente uma ampla gama de HPyV, incluindo o 743
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