3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88

Revista Médica Clínica Las Condes

REVISTA MÉDICA E-ISSN: 2531-0186/ ISSN: 0716-8640 CLÍNICA LAS CONDES / VOL. 35 Nº 2 / MARZO-ABRIL 2024 TEMA CENTRAL: PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ EN CÁNCER • Inhibidores del punto de control inmune en cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa temprana: ¿Nuevo estándar de tratamiento? • Tamizaje de cáncer colorrectal: pruebas emergentes no invasivas • Actualización en detección precoz del cáncer de próstata • Prevención y detección precoz del cáncer cervicouterino • Prevención y detección precoz del cáncer de páncreas • Factores de riesgo y prevención en cáncer de vesícula • Radioterapia profiláctica para prevención de complicaciones en metástasis óseas de alto riesgo • Necesidades y niveles de satisfacción de pacientes con cáncer de mama OTROS TEMAS • Síndrome de pinzamiento precordial: revisión de la literatura CASO CLÍNICO • Paro cardiorrespiratorio secundario a miocardiopatía periparto: reporte de un caso y revisión de la literatura Comentario portada • “Los colores en el tiempo del cáncer”

2017 2016 2018 2019 2020 2021 2022 Nº Visitas Nº páginas visitadas LA VISIBILIDAD SE HA INCREMENTADO EN 20 VECES DESDE EL AÑO 2015 Accesos web INDEXADA DESDE EL 2019 EN EMERGING SOURCES CITATION INDEX (ESCI) DE WEB OF SCIENCE GROUP Emerging Sources Citation Index (ESCI) benefits the academic research ecosystem “ESCI has a positive effect on research assessment and it accelerates communication in the scientific community.” Early Insight on the ESCI: an overlay map-based bibliometric study Scientometrics, 18 March 2017 “Indexing in the ESCI will improve the visibility of a journal, provides a mark of quality, and is good for authors. We have already seen examples of institutions and funders suggesting publication in an ESCI listed journal, similar to what already takes places with other Web of Science databases.” James Hardcastle, Senior Manager, Product Analytics, Taylor & Francis 13 February 2017 10,000,000 9,000,000 8,000,000 7,000,000 6,000,000 5,000,000 4,000,000 3,000,000 2,000,000 1,000,000 0 Clínica Las Condes REVISTA MÉDICA Desde 1989 edición ininterrumpida REVISTA MÉDICA CLÍNICA LAS CONDES ESTÁ EN ELSEVIER Y SCIENCE DIRECT DESDE EL AÑO 2016 LAS ZONAS GEOGRÁFICAS CON MAYOR Nº DE VISITAS SON AMÉRICA LATINA Y EL SUR DE EUROPA 177 1.136.913 EDITORES GENERALES José Antonio Del Solar Renato Palma Ronald Youlton Jaime Arriagada Susana Benítez Patricio Burdiles Cynthia Argüello https://www.elsevier.es/es-revista-revista-medica-clinica-las-condes-202

69 ÍNDICE Revista Médica Clínica Las Condes - Bimestral “El contenido de los artículos publicados en esta revista no representa necesariamente la visión y política de Clínica Las Condes y, por lo tanto, es de exclusiva responsabilidad de sus autores”. Revista Médica CLC disponible en Elsevier: www.elsevier.es/revistamedicaclinicalascondes www.sciencedirect.com Revista Médica Clínica Las Condes / vol. 35 nº2 / Marzo - Abril 2024 TEMA CENTRAL: PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ EN CÁNCER COMITÉ EDITORIAL EDITORIAL Dra. Alessandra Cassana - Editora invitada • Inhibidores del punto de control inmune en cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa temprana: ¿Nuevo estándar de tratamiento? - Martín Vidal C. y col. • Tamizaje de cáncer colorrectal: pruebas emergentes no invasivas - Alessandra Cassana y cols. • Actualización en detección precoz del cáncer de próstata - Pablo A. Rojas y cols. • Prevención y detección precoz del cáncer cervicouterino - Oscar Puga y cols. • Prevención y detección precoz del cáncer de páncreas - Hanns Lembach • Factores de riesgo y prevención en cáncer de vesícula - Jorge Gallardo E. y col. • Radioterapia profiláctica para prevención de complicaciones en metástasis óseas de alto riesgo - Rodrigo Barrientos y cols. • Necesidades y niveles de satisfacción de pacientes con cáncer de mama - Sylvia Ramis y cols. OTROS TEMAS • Síndrome de pinzamiento precordial: revisión de la literatura - Eduardo Segovia CASO CLÍNICO • Paro cardiorrespiratorio secundario a miocardiopatía periparto: reporte de un caso - Jorge Rodríguez y cols. COMENTARIO DE PORTADA GUÍA DE PUBLICACIÓN PARA AUTORES ...71-71 ...72-73 ...74-81 ...82-87 ...88-94 ...95-105 ...106-116 ...117-124 ...125-128 ...129-139 ...140-144 ...145-149 ...150-150 ...151-154

70 INDEX Revista Médica Clínica Las Condes is a bimonthly publication. “The content of the manuscripts in this journal does not necessarily represent the vision and policy of Clínica Las Condes and therefore, is the responsability of its authors”. Revista Médica CLC in Elsevier: www.elsevier.es/revistamedicaclinicalascondes www.sciencedirect.com Revista Médica Clínica Las Condes / vol. 35 nº2 / March-April 2024 EDITORIAL BOARD EDITORIAL Alessandra Cassana - Guest editor • Immune checkpoint inhibitors in early-stage non-small cell lung cancer: New standard of care? - Martín Vidal C. et al. • Colorectal cancer screening: emerging non-invasive tests - Alessandra Cassana et al. • Early detection for prostate cancer: An update - Pablo A. Rojas et al. • Prevention and early detection of cervical cancer - Oscar Puga et al. • Early detection strategies for pancreatic cancer - Hanns Lembach • Risk factors and prevention in gallbladder cancer - Jorge Gallardo E. et al. • Prophylactic radiotherapy for the prevention of complications in high risk bone metastases - Rodrigo Barrientos et al. • Needs and satisfaction levels of breast cancer patients - Sylvia Ramis et al. OTHER THEMES • Precordial catch syndrome: literature review - Eduardo Segovia CLINICAL CASE • Cardiac arrest secondary to peripartum cardiomyopathy: a case report - Jorge Rodríguez et al. COVER PAGE COMMENTARY GUIDE FOR AUTHORS ...71-71 ...72-73 ...74-81 ...82-87 ...88-94 ...95-105 ...106-116 ...117-124 ...125-128 ...129-139 ...140-144 ...145-149 ...150-150 ...151-154

71 Revista Médica de Clínica Las Condes (RMCLC) es el órgano de difusión científica de Clínica Las Condes, hospital privado chileno de alta complejidad. Esta revista, de edición bimestral, publica revisiones bibliográficas de la literatura biomédica, actualizaciones, experiencias clínicas derivadas de la práctica médica, artículos originales y casos clínicos, en todas las especialidades de la salud. Cada número se estructura en torno a un tema central, el cual es organizado por un editor invitado especialista en ese ámbito de la medicina. Los artículos desarrollan este tema central en detalle, considerando sus diferentes perspectivas y son escritos por autores altamente calificados, provenientes de diferentes instituciones de salud, tanto chilenas como extranjeras. Todos los artículos son sometidos a un proceso de revisión por pares. El objetivo de RMCLC es ofrecer una instancia de actualización de primer nivel para los profesionales de la salud, además de constituir una herramienta de apoyo para la docencia y de servir como material de estudio para los alumnos de medicina de pre- y postgrado y de todas las carreras de la salud. Revista Médica Clínica Las Condes is the scientific journal of Clínica las Condes, a Chilean high complexity private hospital. This is a biomedical review journal and is published every two months. It also publishes original studies and clinical or radiological cases, in all the medical specialties. Each edition has a main topic, planned by the editorial board, with an invited editor who is a specialist on the topic. Different articles are developed in detail around the principal topic, and written by highly qualified authors, from different Chilean or foreign health institutions. All the articles are submitted to peer review. The aim of Revista Médica Clinica Las Condes is to offer a high level of up-to-date knowledge for health professionals, and to be a teaching tool for undergraduates and graduate medical students. Objetivos de la Revista Médica de Clínica Las Condes ( Aims & Scope) [COMITÉ EDITORIAL REVISTA MÉDICA CLÍNICA LAS CONDES 2024] REVISTA MÉDICA CLÍNICA LAS CONDES https://www.journals.elsevier.com/revista-medica-clinica-las-condes REPRESENTANTE LEGAL Sr. Pablo Ortíz Díaz EDITORA GENERAL carguello@clinicalascondes.cl Fono: (+562) 2610 3153 EDITORA CIENTÍFICA/EJECUTIVA churtado@clinicalascondes.cl Fono: (+562) 2610 3153 DISEÑO Y DIAGRAMACIÓN Macarena Márquez A. Email: infocalicoo@gmail.com Editora General Cynthia Argüello Guerra, MD, MBA, MPH. Academic Direction, Clinica Las Condes, Santiago, Chile. Editora Científica y Ejecutiva Claudia Hurtado Riveros, Biochemist, PhD. Oncologic and Molecular Genetics Laboratory, Academic Direction, Clínica Las Condes, Santiago, Chile. Comité Editorial Alessandra Cassana Abad, MD, PhD(c). Medical Sciences, Faculty of Medicine, Universidad de Chile, Santiago, Chile. Rodrigo Gil Dib, MD. Assistant Professor, Universidad de Chile, Santiago, Chile. Rogelio González Pérez, MD. High Risk Unit, Hospital San José, Santiago, Chile. Comité Científico María Elena Alvarado Bretón, MD, MPH, PhD. Instituto de Neurocirugía Dr. Alfonso Asenjo, Providencia, Chile. Javier Brahm Barril, MD. Head of Gastroenterology, Hospital Clínico Universidad de Chile, Santiago, Chile. Ruben D. Carrasco, MD, PhD. Harvard Medical School, Boston; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, United States of America. Fanny Cortés Monsalve, MD. Rare Disease Center, Clínica Las Condes, Santiago, Chile. Raul J. Gazmuri, MD, PhD. Resuscitation Institute, Rosalind Franklin University of Medicine and Sciences, Chicago, United States of America. Josep M. Grau Junyet, MD. Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain. Carlos Guillén Astete, MD. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. Universidad Europea de Madrid, Madrid, Spain. Julia Guerrero Peralta, MD, PhD. Department of Internal Medicine North, Faculty of Medicine - Clinical Hospital. University of Chile, Santiago, Chile. Carlos S. Kase, MD. Department of Neurology, Emory University, Atlanta, United States of America. Marcelo Molina Salinas, MD. Instituto Traumatologico Dr Teodoro Gebauer Weisser, Santiago, Chile. Justo Padilla Ygreda., MD. Instituto Nacional de Salud del Niño, San Borja, Lima, Peru. Fanny Petermann-Rocha, PhD. Faculty of Medicine, Universidad Diego Portales, Santiago, Chile.

72 “Más vale prevenir que curar” El cáncer, del latín cancer (cangrejo), ha afectado a los seres humanos desde tiempos inmemoriales hasta la actualidad. El primer caso fue diagnosticado en el antiguo Egipto aproximadamente en el 3000 a.C. En 1600 a.C. fue reportado en el papiro de Edwin Smith, el manuscrito médico más antiguo del que se tiene registro, donde se describían lesiones tumorales ulceradas que “no tenían cura”. La interpretación de esta enfermedad tuvo un enfoque sobrenatural, mágico – religioso, donde ‘los dioses’ eran responsables, desde su tórpida evolución hasta la muerte de quienes la padecían. En el siglo IV a.C., Hipócrates - el Padre de la Medicina - acuñó la palabra griega καρκίνος (karkinos, carcinoma en español) para referirse a “lesiones ulcerosas crónicas que se desarrollaban progresivamente y sin control, duras como el caparazón de un cangrejo y ramificadas como sus patas”. En el Corpus Hippocraticum, la colección de obras atribuidas a Hipócrates, se describía el origen del cáncer a partir del desequilibrio de los cuatro humores corporales, con un exceso de “la bilis negra”. Los tratamientos, en aquel periodo, eran de origen herbolario y local y, en muchos casos, resignándose a la evolución natural de la enfermedad. A lo largo de la historia de la humanidad, la lucha contra el cáncer se ha valido de los avances científicos propios de cada época, progresando desde la medicina medieval empírica hacia la medicina de precisión individualizada, que ha permitido prevenir, diagnosticar y tratar esta y otras patologías de forma adecuada. Actualmente, contamos con un nivel exponencial de progreso científico y tecnológico, y disponemos de herramientas como la Inteligencia Artificial que, en otras épocas, hubiera sido inimaginable aplicar en Medicina. EDITORIAL Editora invitada Dra. Alessandra Cassana Con todos estos recursos, es natural cuestionarse: ¿hacia dónde deben orientarse los esfuerzos de la comunidad científica? Recordemos la famosa frase de Albert Einstein: “una persona inteligente resuelve el problema, una persona sabia lo evita”. Considerando que el cáncer es la segunda causa de morbimortalidad a nivel mundial y que, sin ninguna intervención, en los próximos 20 años se prevén 30 millones de nuevos casos; hablar de prevención, primaria y secundaria, es prioritario en un enfoque de salud integral. Es por ello que, en este número de Revista Médica Clínica Las Condes, hacemos un llamado a la reflexión a través de artículos especiales y revisiones de diversos cánceres, en orden de incidencia mundial, con la intención principal de actualizar el conocimiento disponible a la fecha, para optimizar su prevención, diagnóstico y manejo precoz. Investigando la efectividad del reconocimiento y destrucción de células neoplásicas por parte del sistema inmune, Suraj y Vidal hacen una revisión del uso de los inhibidores del punto de control inmune en el cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa temprana. Este representa el 80% de los casos y supone la primera causa de cáncer a nivel mundial en ambos sexos. El diagnóstico precoz, la captación oportuna y el tratamiento adecuado, son imprescindibles para controlar la enfermedad. El tamizaje del cáncer colorrectal, la segunda causa de cáncer en Chile y tercera a nivel mundial, salva vidas; y actualmente contamos con múltiples biomarcadores, resultantes de análisis genéticos y epigenéticos, que están siendo validados para este fin. Por ello, quien suscribe, junto al equipo de Coloproctología de Clínica Las Condes, realizamos una actualización de las pruebas emergentes no invasivas, para detectar tempranamente lesiones preneoplásicas y neoplásicas del colon y recto, a partir de [REV. MED. CLIN. CONDES - 2024; 35(2) 72-73] REVISTA MÉDICA CLÍNICA LAS CONDES https://www.journals.elsevier.com/revista-medica-clinica-las-condes PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER

73 muestras de sangre, deposiciones y orina, que buscan mejorar la sensibilidad, especificidad y adherencia a los métodos de diagnóstico precoz disponibles. En términos de prevención primaria, Rojas et al. hacen una recopilación de aquellos factores de riesgo modificables y no modificables que contribuyen al cáncer de próstata y refuerzan las recomendaciones de las principales sociedades urológicas para cribado oportuno y efectivo. Siguiendo la misma línea, Puga et al. ponen en relieve la importancia de la vacunación y tamizaje del cáncer de cérvix, enfatizando la estrategia 90-70-90 de la Organización Mundial de la Salud para lograr su reducción, sobre todo en aquellas sociedades con menores recursos de Latinoamérica y África. El enemigo silencioso es el más letal. Una baja incidencia no implica una baja mortalidad, y es justamente lo que sucede con el cáncer de páncreas. Lembach et al. detallan exhaustivamente los grupos de riesgo, las estrategias actualmente disponibles para la detección precoz y la apuesta al futuro para el cribado de esta agresiva neoplasia. A su vez, Gallardo nos brinda información acerca del cáncer de vesícula biliar y cómo las políticas en salud implementadas en Chile, han contribuido a la reducción de su incidencia y mortalidad a nivel nacional. [EDITORIAL] Por último, las metástasis óseas son complicaciones frecuentes durante la evolución de distintas neoplasias y el dolor que pueden generar altera el estado funcional de los pacientes. En este contexto, Barrientos et al. revisan el rol de la radioterapia en su prevención, a fin de evitar el daño estructural del hueso, reducir las hospitalizaciones y ayudar a mejorar la calidad de vida. Como dijo Bill Gates, “el tratamiento sin prevención es simplemente insostenible”, por lo que queremos agradecer a todos aquellos que contribuyeron con la elaboración de este número de la revista, cuyo objetivo principal busca brindar información actualizada y de calidad sobre las herramientas de las que disponemos actualmente para la prevención y diagnóstico precoz, todas potenciales armas en esta incansable lucha contra el cáncer. El conocimiento es poder. Prevenir y diagnosticar a tiempo salva vidas. Alessandra Cassana

74 INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO Historia del Artículo: Recibido: 13 12 2023 Aceptado: 26 02 2024 Key words: Non-Small Cell Lung Cancer; Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor. Palabras clave: Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas; Inmunoterapia; Inhibidor del punto de control inmune. RESUMEN El cáncer de pulmón es el primer cáncer en incidencia y en mortalidad a nivel mundial. El tipo histológico más frecuente es el cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP). En etapa temprana, la resección es el tratamiento curativo estándar, pero la recaída es alta, lo que se podría explicar por enfermedad micrometastásica. La quimioterapia adyuvante y neoadyuvante tienen un escaso beneficio en sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global, por lo que se han estudiado nuevas estrategias. Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) actúan aumentando la vigilancia del sistema inmune. Se utilizan hace años en CPCNP etapa avanzada, sin embargo, nuevos esquemas en etapa temprana, ya sea en adyuvancia, neoadyuvancia o ambas, han demostrado un importante beneficio en los desenlaces estudiados. Esta revisión tiene por objetivo describir la racionalidad biológica de los ICI en CPCNP en etapa temprana y discutir sobre los ensayos y desenlaces. ABSTRACT Worldwide, lung cancer is the first cancer in incidence and mortality. The most common histological type is non-small cell lung cancer (NSCLC). At an early stage, resection is the standard curative treatment, but relapse is high, which could be explained by micrometastatic disease. Adjuvant and neoadjuvant chemotherapy have little benefit in disease-free survival and overall survival, which is why new strategies have been studied. Immune checkpoint inhibitors (ICI) act by increasing the surveillance of the immune system. They have been used for years in advanced stage NSCLC, however, new schemes in earlier stages, be it as adjuvant therapy, neoadjuvant therapy or both, have demonstrated an important benefit in the endpoints studied. This review aims to describe the biologic rationale of ICIs in early-stage NSCLC and discuss the selected trials and endpoints. Inhibidores del punto de control inmune en cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa temprana: ¿Nuevo estándar de tratamiento? Immune checkpoint inhibitors in early-stage non-small cell lung cancer: New standard of care? Martín Vidal C.a, Suraj Samtanib . a Facultad de Medicina, Universidad Finis Terrae. Santiago, Chile. b Centro del Cáncer. Clínica Las Condes. Santiago, Chile. ARTÍCULO ESPECIAL [REV. MED. CLIN. CONDES - 2024; 35(2) 74-81] REVISTA MÉDICA CLÍNICA LAS CONDES https://www.journals.elsevier.com/revista-medica-clinica-las-condes Autor para correspondencia Correo electrónico: ssamtani@clinicalascondes.cl https://doi.org/10.1016/j.rmclc.2024.03.005 e-ISSN: 2531-0186/ ISSN: 0716-8640/© 2024 Revista Médica Clínica Las Condes. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

75 [Inhibidores del punto de control inmune en cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa temprana...- Martín Vidal y col.] INTRODUCCIÓN El cáncer de pulmón es el primer cáncer en incidencia y en mortalidad a nivel mundial según GLOBOCAN al año 2022, dando cuenta del 12,4% de nuevos casos de cáncer y del 18,7% de las muertes por cáncer en el mundo, es decir, más de 1,8 millones de muertes1. En Chile, el cáncer pulmonar es un problema de salud pública2 y, según GLOBOCAN, es la primera causa de muerte por cáncer en el país3. Las medidas enfocadas en la prevención y el tamizaje han permitido disminuir la incidencia y mortalidad por cáncer en algunas regiones y lograr un diagnóstico más precoz4. El tipo histológico más frecuente es el cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP), dando cuenta del 80% de los casos5. Entre un 25-30% son candidatos a resección quirúrgica con intención curativa6, cifra que va en aumento gracias a los programas de tamizaje7. En estos pacientes, la aproximación quirúrgica es el tratamiento con intención curativa estándar. Sin embargo, la recurrencia es alta, siendo entre un 30-55% dependiendo de la etapa al diagnóstico. Esto se debe en parte a la enfermedad micrometastásica, no evaluable en imágenes8. Tanto la quimioterapia (QT) adyuvante como la neoadyuvante (QT NA) tienen por finalidad controlar la enfermedad micrometastásica, mejorar la sobrevida libre de enfermedad (SLE), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la recurrencia de la enfermedad o muerte, y la sobrevida global (SG), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte. Sin embargo, el beneficio de ambas estrategias es limitado, con un beneficio en SG de 5% a 5 años9,10. La reciente introducción de inhibidores de punto de control inmunitario (ICI) en CPCNP en etapa temprana ha mostrado beneficio en los distintos esquemas estudiados en ensayos fase III y algunos ya cuentan con aprobación de las agencias regulatorias. El objetivo de esta revisión es describir la racionalidad biológica de utilizar inmunoterapia, en particular ICI, en CPCNP etapa temprana y discutir sobre los distintos esquemas, ensayos y desenlaces seleccionados. QUIMIOTERAPIA EN CPCNP ETAPA TEMPRANA La QT adyuvante, consistente en 4 ciclos de QT con dos agentes, basada principalmente en cisplatino. Se ha estudiado en pacientes en etapa I-III resecables y, en comparación con placebo, ha demostrado un beneficio en SLE de 5,8% a 5 años (HR 0,84 [0,780,91; p<0,001]) y una SG de 5,4% a 5 años (HR 0,89 [0,82-0,96; p=0,005]). Los eventos adversos (EA) grado 3-4 (graves y con riesgo para la vida, respectivamente) fueron frecuentes, presentes en el 66% de los pacientes, lo que impidió completar los ciclos de QT en el 34%. El EA grado 3-4 más frecuente fue la neutropenia (37%). Un 9% de los pacientes no pudo completar los ciclos debido a progresión de enfermedad9. La QT NA, consistente en 4 ciclos de QT con dos agentes, basada principalmente en cisplatino, se ha estudiado en pacientes en etapa I-III resecables y ha demostrado un beneficio en SG similar a los esquemas de adyuvancia, de 5% a 5 años. Estudios aleatorizados no han demostrado un beneficio categórico de la QT NA vs QT adyuvante. Esto se puede explicar dado la heterogeneidad de la población incluida en los diversos estudios (tipo de esquema de QT, duración de tratamiento y selección de pacientes)10. Gilligan et al. evaluó la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés), definida como la proporción de pacientes que alcanzan respuesta parcial o completa en imágenes, y su correlación con la SG en 519 pacientes con CPCNP11. La ORR fue de 49%, sin embargo, no demostró beneficio en SG a 5 años (44% en la rama de QT NA y 45% en la rama de cirugía exclusiva). El beneficio de la QT NA recae en que puede contribuir a reducir el volumen de enfermedad, optimizando un mayor control de la enfermedad, con una mejor adherencia a los ciclos de tratamiento, sin tener, sin embargo, una correlación con una mayor SG. El riesgo de progresión durante la QT NA se presenta hasta en un 36%, por lo que se debe asumir el riesgo de que la enfermedad progrese y se vuelva irresecable y/o metastásica12. El beneficio en SG de ambos esquemas es insuficiente para una enfermedad de tan alta incidencia y mortalidad, por lo que se han buscado nuevas estrategias que aumenten la sobrevida en etapa temprana. RACIONALIDAD PARA ICI EN CPCNP El reconocimiento y destrucción de células neoplásicas por parte del sistema inmune implica la identificación de antígenos tumorales por una célula presentadora de antígenos, que los presenta a través de su complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a un receptor de célula T (TCR) de un linfocito T näive. Este es cebado y activado como linfocito T citotóxico, pasa a la circulación, reconoce y contacta a la célula tumoral por medio de su TCR al MHC tumoral y la destruye. Sin embargo, este proceso puede ser inhibido tanto por el organismo de forma fisiológica como por la célula tumoral, mediante la interacción de proteínas de puntos de control inmune en la fase de cebado, como ocurre entre el antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4) expresado en el linfocito T, que se une a CD80/86, expresado en la célula presentadora de antígeno. Esto también ocurre en la fase efectora, entre la molécula de muerte programada 1 (PD-1) expresada en la superficie del linfocito T, y los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2) expresados en la superficie de células tumorales y de linfocitos. Los anticuerpos anti PD-1, anti PD-L1 y anti CTLA-4 son los inhibidores del control inmune más utilizados en oncología y en el manejo del CPCNP13-15. El primer ensayo clínico fase III que mostró beneficio con ICI en CPCNP fue en etapa metastásica, donde el anti PD-1 nivolumab, utilizado en CPCNP escamoso en segunda línea, mostró una mejor SG (HR 0,59) y tasa de respuesta (20%) en comparación con docetaxel16. Ese mismo año se publicó el CheckMate 05717, que mostró beneficio en CPCNP no escamoso en segunda línea. La Food and Drug Administration de los EE.UU. (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) aprobaron su uso en ambos subtipos. Posteriormente, el anti PD-1 pembrolizumab y el anti PD-L1 atezolizumab obtuvieron la aprobación en el mismo escenario18,19.

76 En paralelo, se iniciaron múltiples ensayos en CPCNP metastásico con ICI en primera línea, en monoterapia, asociado con QT o con otro ICI. La magnitud del beneficio dependía principalmente de la ausencia de mutaciones conductoras y de la expresión de PD-L1. En el ensayo KEYNOTE-18920, realizado en CPCNP no escamoso metastásico sin alteración de los genes EGFR ni ALK, la combinación de pembrolizumab más QT basada en platino presentó una SG media de 22 meses vs 10 meses con QT más placebo. Independiente de la expresión de PD-L1, la asociación con pembrolizumab siempre tuvo un beneficio en SG, aunque la magnitud del beneficio fue mayor en los pacientes con tumores que expresaban PD-L1. Posteriormente, se estudió en el contexto de un cáncer localmente avanzado irresecable, donde los pacientes recibieron un esquema de quimio-radioterapia y posteriormente mantención con el anti PD-1 durvalumab o placebo. La rama experimental tuvo una SG media de 47 meses vs 29 meses. Un análisis post-hoc mostró ausencia de beneficio en SG en pacientes con expresión de PD-L1 <1%21. Estos datos demuestran un beneficio de tratamiento con ICI en CPCNP en etapa irresecable y metastásica, de acuerdo con biomarcadores específicos que lo posicionan como un estándar de tratamiento en la actualidad. ICI CON INTENCIÓN ADYUVANTE Ante los resultados positivos con ICI en CPCNP etapa irresecable y metastásica, se estudió su eficacia en etapa temprana en pacientes post operados. En el ensayo fase III IMpower 01022,23, 1 005 pacientes con CPCNP en etapa IB-IIIA (American Joint Committee on Cancer versión 7 [AJCCv7]) resecados y tratados con QT adyuvante, se aleatorizaron a recibir atezolizumab por 1 año o cuidados estándar. El desenlace primario fue SLE. El uso de ICI demostró un beneficio para el grupo II-IIIA con PD-L1 >1% (HR 0,66 [0,50-0,88; p=0,0039]), con lo que obtuvo la aprobación de la FDA. Sin embargo, este beneficio fue arrastrado por el subgrupo con PD-L1 >50%, por lo que la EMA aprobó su uso en PD-L1 >50%. Una actualización de este ensayo mostró un beneficio en la SG en el subgrupo II-IIIA con PD-L1 >50%. Los EA grado 3-4 se presentaron en un 22% en la rama experimental y el 18% requirió descontinuar el ICI. El ensayo fase III PEARLS24 tuvo un diseño similar al IMpower 010, aunque la QT adyuvante fue opcional. Se aleatorizaron 1955 pacientes a pembrolizumab vs placebo. Los desenlaces primarios fueron SLE en el grupo por intención de tratar (ITT) y SLE en el subgrupo PD-L1 con Tumor Proportion Score (TPS), un puntaje de expresión de PD-L1, >50%. En el ITT, la SLE media fue de 53 meses vs 42 meses en el control (HR 0,76). Sin embargo, el subgrupo PD-L1 >50% no tuvo un beneficio en SLE y al analizar los subgrupos pareciera que el beneficio en el ITT fue arrastrado por el subgrupo PD-L1 1-49%. Este resultado pone en duda el valor predictivo del PD-L1, aunque podría estar explicado por heterogeneidad en la población estudiada, quiénes recibieron QT adyuvante y la presencia de mutaciones conductoras entre ambas ramas25-27. La rama de ICI obtuvo un beneficio en SLE en la población ITT (HR 0,76 [0,63-0,91; p = 0,0014]), por lo que obtuvo la aprobación de la FDA y EMA, independiente del PD-L1. En la tabla 1 se resumen las características y resultados de los estudios que utilizaron ICI con intención adyuvante. Tabla 1. Ensayos clínicos fase III que utilizaron inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) con intención adyuvante en cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) etapa temprana Ensayo Fármaco (duración) Etapa Pacientes Tratamiento Desenlace primario DFS EA Aprobación IMpower 010, Septiembre 2021 Atezolizumab (1 año) IB-IIIA (AJCCv7) >4 cm N: 1 005 PD-L1 >1%: 56% Cisplatino: 100% Exp: Atezolizumab por 16 ciclos Ctrl: Pbo SLE PD-L1 >1%: HR 0,66 G3-4: 22% Descontinuación: 8% FDA: II-IIIA PDL1 TPS >1% EMA: II-IIIA PDL1 TPS >50% PEARLS, Septiembre 2022 Pembrolizumab (1 año) IB-IIIA (AJCCv7) >4 cm N: 1 955 PD-L1 >1%: 61% Cisplatino: 51% Exp: Pembrolizumab por 18 ciclos Ctrl: Pbo SLE ITT: HR 0,76 PD-L1 >50%: NS G3-4: 34% Descontinuación: 19% FDA: IB-IIIA independiente de PD-L1 EMA: IB-IIIA independiente de PD-L1 AJCC: American Joint Commission on Cancer; CPCNP: cáncer pulmonar de células no pequeñas; Ctrl: control; EA: eventos adversos; EMA: European Medicines Agency; Exp: experimental; FDA: Food and Drug Administration (EEUU); TPS: Tumor Proportion Score. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2024; 35(2) 74-81]

77 ICI CON INTENCIÓN NEOADYUVANTE Los ICI aumentan la vigilancia inmune, por lo que su actividad depende de la exposición a antígenos tumorales que tenga la célula presentadora de antígenos. La carga antigénica antes de la resección del tumor es mayor, por lo que podríamos esperar una mayor activación del sistema inmune, con una mayor erradicación de la enfermedad micrometastásica residual. La neoadyuvancia (NA) con ICI también permite evaluar la eficacia, tolerancia y respuesta patológica en ese paciente y tumor específico. Modelos murinos han demostrado la superior eficacia del ICI en NA vs adyuvante. Esto se debería tanto a la cantidad de linfocitos T como a los niveles de interferón posterior al tratamiento con un anti PD-1, donde se evidencia un aumento en los linfocitos T CD8 dirigidos contra el tumor en sangre y tejidos, capaces de producir interferón gamma y factor de necrosis tumoral28. El primer ensayo fase III en mostrar un beneficio en utilizar ICI NA fue el CheckMate 81629, que aleatorizó 505 pacientes con CPCNP etapa IB-IIIA (AJCC v7) a recibir 3 ciclos de nivolumab 360 mg más QT basada en platino vs QT más placebo cada 3 semanas por 3 ciclos y luego cirugía. Los desenlaces primarios fueron la sobrevida libre de eventos (SLEv), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión, recurrencia o muerte, y la respuesta patológica completa (RPC) definida como ausencia de células tumorales viables en el tumor primario y en los linfonodos resecados. La mediana de edad fue 64 años, 63% pacientes etapa IIIA, 89% con PD-L1 >1%. La SLEv media fue de 31 meses en el grupo experimental vs 20 meses en el grupo control (HR 0,63 [0,45-0,87; p=0,0052]). La RPC fue de 24% vs 2,2%. Se realizó cirugía en el 83% del grupo experimental vs 75% del control. La cancelación de cirugía por progresión de enfermedad fue de 6,7% en el grupo experimental vs 9,5% en el control. Todos los subgrupos de PD-L1 se beneficiaron del ICI NA, con una tendencia más evidente a mayor expresión del PD-L1. La SG no ha alcanzado la significancia estadística. En la tabla 2 se resumen las características y resultados de los estudios que utilizaron ICI con intención neoadyuvante. ICI CON INTENCIÓN PERIOPERATORIA En los últimos años se han realizado múltiples ensayos para estudiar los posibles beneficios de utilizar ICI con intención perioperatoria, es decir, neoadyuvante y adyuvante. En el ensayo fase II NADIM II30,31, 86 pacientes con CPCNP etapa IIIA-IIIB resecable (AJCCv8) fueron aleatorizados a recibir NA con QT basada en carboplatino más nivolumab 360 mg o QT más placebo cada 3 semanas por 3 ciclos, seguido de cirugía y adyuvancia con nivolumab 480 mg cada 4 semanas por 6 ciclos o placebo. El desenlace primario fue RPC. La mediana de edad fue 65 años. La mediana de tamaño tumoral fue de 5 centímetros y el 72% de la rama experimental era N2 vs el 55% de la rama control. En la última actualización disponible (seguimiento medio de 21,9 meses), la RPC fue de 36,2% en la rama experimental vs 6,8% en la rama control. La sobrevida libre de progresión (SLP), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de enfermedad o muerte, a 2 años fue de 63% vs 52%, diferencia no significativa. La SG a 2 años fue de 85,3% vs 64,8% en la rama control. Se presentaron EA grado 3-4 en el 22% en la rama experimental vs 10% en la control. Se realizó cirugía en el 93% de la rama experimental vs 69% en los controles. Interesante fue que ningún paciente de la rama experimental progresó durante la NA vs 13,7% en la rama control y que ningún paciente que tuvo RPC ha progresado o fallecido. En el ensayo fase III KEYNOTE-67132,33, 797 pacientes con CPCNP etapa IIA-IIIB (AJCCv8) fueron aleatorizados a QT basada en cisplatino con pembrolizumab 200 mg o QT más placebo cada 3 semanas por 4 ciclos, cirugía y adyuvancia con pembrolizumab o placebo cada 3 semanas por 13 ciclos. Los desenlaces primarios fueron SLEv y SG. La mediana de edad fue 63 años, 70% hombres, 42% fueron N2, PD-L1 >1% en 65% de la rama experimental vs 62% en la rama control. Un 82% de la rama experimental fue a cirugía vs 79% en la rama control. En la última actualización disponible (seguimiento medio de 36,6 meses), la SLEv media fue de 47,2 meses en la rama experimental y de 18,3 meses en la rama control (HR 0,59 [0,48-0,72]). Existe un beneficio estadísticamente significativo en la SG a favor de la rama experimental Tabla 2. Ensayos fase III que utilizaron inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) con intención neoadyuvante en cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) etapa temprana. Ensayo (fecha de publicación) Fármaco (duración) Etapa Pacientes Tratamiento Desenlace primario RPC SLEv Progresión durante neoadyuvancia CheckMate 816 (Mayo 2022) Nivolumab (9 semanas) IB-IIIA (AJCCv7) >4 cms N: 505 PD-L1 >1%: 49% Cisplatino: 74% Exp: Nivolumab + QT basada en platino por 3 ciclos Ctrl: QT + Pbo SLEv RPC Exp: 24% Ctrl: 2,2% SLEv 3a: HR 0,63 Exp: 6,7% Ctrl: 9,5% AJCC: American Joint Commission on Cancer; CPCNP: cáncer pulmonar de células no pequeñas; Ctrl: control; EA: eventos adversos; SLEv: sobrevida libre de eventos; EMA: European Medicines Agency; Exp: experimental; FDA: Food and Drug Administration (EEUU); G: grado; HR: hazard ratio; ITT: intención de tratar; N: número; NS: No significativo; Pbo: placebo; RPC: respuesta patológica completa; QT: quimioterapia; TPS: Tumor Proportion Score. [Inhibidores del punto de control inmune en cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa temprana...- Martín Vidal y col.]

78 (HR 0,72 [0,56-0,93; p=0,00517]), con una SG a 3 años de 71,3% en la rama experimental vs 64% en la control. Este es el primer ensayo fase III en demostrar un beneficio en SG al utilizar ICI con intención perioperatoria. La RPC fue de 18,1% en la rama experimental vs 4% en la control. EA grado >3 en 45,2% en la rama experimental (1% muertes) vs 37,8% en la rama control (0,8% muertes). La descontinuación por toxicidad fue de 20,2% en la rama experimental vs 9,3% en la control. Entre quienes no fueron operados, 3,8% fue debido a progresión de enfermedad en el grupo experimental vs 6,5% en el grupo control. En el ensayo fase III AEGEAN34, 802 pacientes con CPCNP etapa IIA-IIIB (AJCCv8), sin mutación de EGFR ni ALK, fueron aleatorizados a recibir NA con QT basada en platino más durvalumab 1500 mg o QT más placebo cada 3 semanas por 4 ciclos, cirugía y adyuvancia con durvalumab cada 4 semanas por 12 ciclos o placebo. Los desenlaces primarios fueron SLEv y RPC. La mediana de edad fue de 65 años, 71% hombres, 49% con N2, 66% con PD-L1 >1%. Setenta y tres por ciento recibió carboplatino y 27% recibió cisplatino. La SLEv fue estadísticamente superior en la rama experimental (HR de 0,68 [0,53-0,88, p=0,004]). La SLEv a 2 años fue 62% en la rama experimental vs 53% en la control. Al estratificar por expresión de PD-L1, el uso de durvalumab mostró una tendencia al beneficio, independiente de si expresaban o no PD-L1. La RPC también fue superior en la rama experimental, de 17,2% vs 4,3% en la control. En cada rama, aproximadamente un 80% de los pacientes fueron a cirugía. Los pacientes que no se realizaron o no completaron la cirugía por progresión de enfermedad fueron el 8,8% en la rama experimental vs 10,5% en la rama control. La frecuencia de EA grado 3-4 fue similar en cada rama (aproximadamente 42%) y los EA que llevaron a descontinuación de durvalumab fue de 12% vs 6% con placebo. En los ensayos fase III CheckMate 77T35 y Neotorch36, se evaluó la eficacia de los esquemas con intención perioperatoria nivolumab y toripalimab (anti PD-1), respectivamente. En el CheckMate 77T, 461 pacientes con CPCNP etapa IIA-IIIB (AJCC v8) se aleatorizaron a NA con QT más nivolumab por 4 ciclos o QT más placebo, posteriormente cirugía y adyuvancia con nivolumab 1 año vs placebo. El desenlace primario fue SLEv, el cual fue positivo (HR 0,58 [0,42-0,81; p=0.00025]). La RPC fue de 25,3% en la rama experimental vs 4,7% en la control. El 78% de la rama experimental fue a cirugía vs el 77% en la rama control. Los EA grado 3-4 fueron 32% en la rama experimental vs 25% en la rama control. En el ensayo Neotorch, 404 pacientes con CPCNP etapa II-III resecable (AJCCv8) se aleatorizaron a NA con QT más toripalimab por 3 ciclos o QT más placebo, posteriormente cirugía y adyuvancia con toripalimab por 13 ciclos vs placebo. Los desenlaces primarios fueron SLEv y respuesta patológica mayor (RPM). La SLEv y RPM fueron superiores en la rama experimental, SLEv con un HR 0,40 [0,270,56] y MPR de 48% en la rama experimental vs 8% en la control. La RPC fue superior en la rama experimental con 24,8% vs 1%. Los EA grado >3 se presentaron en 63% en la rama experimental vs 54% en la rama control, con una descontinuación de 9,4% en la rama experimental vs 7,4% en la rama control. En la tabla 3 se resumen las características y resultados de los estudios que utilizaron ICI con intención perioperatoria. DISCUSIÓN Los recientes ensayos han demostrado un beneficio de los ICI en etapas tempranas de pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón. Se generan, sin embargo, diversas interrogantes para optimizar la selección de biomarcadores, esquema y duración de tratamiento. El tiempo que demora un ensayo en demostrar el beneficio en SG suele ser mayor en ensayos con intención curativa que en intención paliativa. En los ensayos de ICI con intención perioperatoria presentados, solo el KEYNOTE 671 ha demostrado beneficio en SG. La mayoría de los ensayos han demostrado beneficios en SLEv y SLE, que si bien pueden reflejar una reducción en la posibilidad de progresión de enfermedad, recurrencia o muerte, no han demostrado ser subrogados de SG en pacientes con CPCNP en etapa temprana tratados con ICI. No obstante, los beneficios en estos desenlaces plantean la hipótesis de que se correlacionarán en el futuro con un beneficio en SG y que serán, por tanto, el nuevo estándar de atención. Otra interrogante es qué esquema escoger: ¿ICI en neoadyuvancia, adyuvancia o perioperatorio? Al no existir ensayos prospectivos que comparen estas estrategias, cada caso debe ser discutido en un comité multidisciplinario, donde se consideren la voluntad del paciente, la toxicidad sistémica y el impacto económico. Si bien se deben privilegiar las estrategias con beneficio demostrado en SG, es decir, atezolizumab adyuvante en etapa II-IIIA (AJCCv7) PD-L1 >50%, pembrolizumab con intención perioperatoria en etapa IIA-IIIB (AJCCv8) y la QT NA y adyuvante, se deben tener en consideración las otras estrategias presentadas en esta revisión, debido a sus beneficios clínicos y patológicos. Con respecto a la duración del tratamiento, no está claro quién se beneficia de un año de adyuvancia y, considerando el buen pronóstico de los pacientes que presentan RPC posterior a la NA, se podría plantear la posibilidad de desescalar y suspender el ICI adyuvante para disminuir toxicidad y costos. Sin embargo, se hace necesario analizar biomarcadores y realizar estudios prospectivos para validar el desescalar tratamiento en este grupo de pacientes. En etapas avanzadas existe evidencia de la resistencia a los ICI de tumores con mutaciones conductoras. Por este motivo, la mayoría de los ensayos excluyó a quienes tuvieran una mutación en el gen de EGFR o rearreglo del gen ALK y, por lo tanto, se estable- [REV. MED. CLIN. CONDES - 2024; 35(2) 74-81]

79 Tabla 3. Ensayos que utilizaron inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) con intención perioperatoria en cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) etapa temprana. Ensayo (fecha de publicación) Fármaco (duración) Etapa Pacientes Tratamiento (fase neoadyuvante) Tratamiento (fase adyuvante) Desenlace primario RPC SLEv Progresión durante neoadyuvancia Neotorch (Abstract Abril 2023) Toripalimab (1 año) II-III (AJCCv8) N: 404 PD-L1 >1%: ND Cisplatino: ND Exp: QT basada en platino + Toripalimab por 3 ciclos Ctrl: QT basada en platino + Pbo Exp: Toripalimab por 13 ciclos Ctrl: Pbo SLEv MPR Exp: 24,8% Ctrl: 1%. HR 0,4 ND KEYNOTE 671 (Agosto 2023) Pembrolizumab (1 año) IIA-IIIB (AJCCv8) N: 797 PD-L1 >1%: 65,2% Cisplatino: 100% Exp: QT basada en platino + Pembrolizumab por 4 ciclos Ctrl: QT + Pbo Exp: Pembrolizumab por 13 ciclos Ctrl: Pbo SLEv Exp: 18,1% Ctrl: 4% HR 0,59 Exp: 3,8% Ctrl: 6,5% NADIM II (Agosto 2023) Nivolumab (1 año) IIIA-IIIB (AJCCv8) N: 86 PD-L1 >1%: 52,3% Carboplatino: 100% Exp: QT basada en carboplatino + Nivolumab por 3 ciclos Ctrl: QT + Pbo por 3 ciclos Exp: Nivolumab por 6 ciclos Ctrl: Pbo RPC Exp 36,2% Ctrl: 6,8% PFS 2a: NS Exp: 0% Ctrl: 13,7% CheckMate 77T (Abstract Octubre 2023) Nivolumab (1 año) IIA-IIIB (AJCCv8) N: 461 PD-L1 >1%: 52,3% Cisplatino: ND Exp: QT basada en platino + Nivolumab Ctrl: QT + Pbo Exp: Nivolumab por 12 ciclos Ctrl: Pbo SLEv Exp: 25,3% Ctrl: 4,7% HR 0,58 ND AEGEAN (Noviembre 2023) Durvalumab (1 año) IIA-IIIB (AJCCv8) N: 802 PD-L1 >1%: 66,7 Carboplatino: 73,5% Exp: QT basada en platino + Durvalumab por 4 ciclos Ctrl: QT + Pbo Exp: Durvalumab por 12 ciclos Ctrl: Pbo SLEv RPC Exp: 17,2% Ctrl: 4,3% HR 0,68 Exp: 8,8% Ctrl: 10,5% AJCC: American Joint Commission on Cancer; CPCNP: cáncer pulmonar de células no pequeñas; Ctrl: control; EA: eventos adversos; SLEv: sobrevida libre de eventos; EMA: European Medicines Agency; Exp: experimental; FDA: Food and Drug Administration (EEUU); G: grado; HR: hazard ratio; ITT: intención de tratar; N: número; ND: no disponible; NS: No significativo; Pbo: placebo; RPC: respuesta patológica completa; QT: quimioterapia; TPS: Tumor Proportion Score. ce la importancia del estudio molecular como una necesidad en CPCNP en etapa temprana previo al inicio de tratamiento. Análisis retrospectivos de CPCNP en etapa avanzada sugieren que algunas mutaciones en genes como TP53 otorgarían mayor sensibilidad a los ICI, mientras que las mutaciones de los genes KEAP1 y STK11 otorgarían resistencia, por lo que es necesario evaluar el rol de estos biomarcadores en etapa temprana37,38. Los ICI han optimizado el manejo del CPCNP tanto en etapa avanzada como en etapa localizada. Con las nuevas estrategias terapéuticas mencionadas en esta revisión, las estrategias de tratamiento deben ser individualizadas para optimizar resultados en SG y perfil de seguridad, siendo de vital importancia la discusión en comités multidisciplinarios. Nuevas interrogantes con respecto a biomarcadores de resistencia y la optimización de la duración de tratamiento deben ser respondidas en ensayos prospectivos y/o en metaanálisis. Conflicto de interés Los autores declaran no tener conflictos de interés. [Inhibidores del punto de control inmune en cáncer pulmonar de células no pequeñas en etapa temprana...- Martín Vidal y col.]

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