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(MDR). Ambos antibióticos fueron desarrollados durante
un tiempo cuando los estudios farmacodinámicos no eran
requeridos ni eran ampliamente comprendidos para nuevos
compuestos; por lo tanto, hasta hace un tiempo atrás, las
recomendaciones de dosificación insertas en la caja eran,
en su mayoría, incorrectas. Los regímenes de dosificación
contemporánea basados en conceptos farmacodinámicos
sólo recientemente han comenzado a ser comprendidos,
y gran parte de los datos disponibles han sido contri-
buidos con colistina. La colistina despliega caracterís-
ticas bactericidas dependientes de la concentración, y
la mayoría de los estudios sugiere que la fAUC/MIC está
mejor asociada con actividad bactericida (33). Si se utiliza
murina, el modelo de infección del muslo, se requiere
una fAUC/MIC de 12 para lograr una reducción logarít-
mica de 2 contra las cepas
P. aeruginosa
y
A. baumannii
.
Sin embargo en el modelo de infección renal murina, esta
exposición de fAUC/MIC aumentó a 48 para una reducción
logarítmica de 1; más aún, 2 de 3 cepas de
A. baumannii
testeadas nunca alcanzaron este nivel bactericida con
cualquier nivel de exposición testeada. Considerando que
el enlace proteico de la colistina es aproximadamente un
50% en humanos y estimando una exposición mayor a 24
horas, con concentraciones promedio en estado estacio-
nario de 1 y 4mg/L corresponden a proporciones de 12 y
48 fAUC/MIC, respectivamente, cuando la MIC de colis-
tina es 1mg/L. Notablemente, la nefrotoxicidad inducida
por la colistina depende de la concentración y aumenta
en forma desproporcionada con concentraciones mayores
que 2,5mg/L. Por lo tanto, ya debiera ser evidente para
el lector que las exposiciones requeridas para una mayor
eficacia se traslapan significativamente con aquéllas que
producen toxicidad. Más aún, estas exposiciones están a
una MIC de sólo 1mg/L; mayores exposiciones propor-
cionalmente requieren MICs más altas. Al momento de la
escritura de este informe, el Instituto de Normas Están-
dares de Laboratorio Clínico (CLSI, en inglés) y el Comité
Europeo sobre Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana
(EUCAST, en inglés) intercambiaban opiniones sobre cómo
armonizar los valores críticos de la colistina. EUCAST define
susceptibilidad contra
P. aeruginosa
a
≤
4mg/L, y contra
A. baumannii
y enterobacterias a
≤
2mg/L. El CLSI (Insti-
tuto de Normas Clínicas y de Laboratorio) utiliza
≤
2mg/L
para los gram-negativos no fermentables, pero no tiene
valores críticos definidos para las enterobacterias. Basada
en datos farmacocinéticos contemporáneos de Garonzik y
colegas (34), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA,
en inglés) aprobó sugerencias de dosificación actualizadas
para pacientes con variados grados de función renal. A
éstas siguieron recomendaciones de la Administración de
Alimentos y Fármacos estadounidense (FDA). En la Tabla
2 se muestra un resumen de estas nuevas recomenda-
ciones de dosificación. Un estudio de simulación comparó
las recomendaciones de dosificación de EMA y FDA con
dosificaciones médicas estándares (35). Tanto las dosis
recomendadas por EMA como por la FDA resultaron ser
concentraciones de estado estacionario promedio mayores
comparados con las dosis seleccionadas por médicos. La
dosificación de EMA proporcionó las concentraciones
promedio más altas en los rangos de
clearence
de
TABLA 2. RECOMENDACIONES DE DOSIS PARA COLISTIMETATO INTRAVENOSO POR RANGO DE
CLEARENCE
DE
CREATININA ACTUALIZADAS POR LA ADMINISTRACIÓN DE ALIMENTOS Y FÁRMACOS ESTADOUNIDENSE (FDA) Y POR
LA AGENCIA EUROPEA DE FÁRMACOS (EMA)
CBA:
Actividad de Colistina Base (1mg de CBA = 2.4mg of colistimetato de sodio= 30.000 IU; cada ampolla de colistimetato de sodio contiene 150mg
de CBA); MIU: millones de unidades internacionales.
a
FDA expresó las dosis en mg/kg de CBA, utilizando peso corporal real excepto individuos obesos, donde la dosificación debiera basarse en peso
corporal ideal. Las dosis están divididas en 2-3 dosis diarias. No hay recomendación para dosis de carga.
b
EMA expresó las dosis en MIU, que se han convertido en mg de CBA para esta tabla. Las dosis están divididas en 2-3 dosis diarias. EMA recomienda una
carga de dosis de 9 MIU (~300mg CBA) en pacientes en estado crítico.
c
EMA indica que dosis diarias de hasta 12 MIU (~400mg de CBA) pueden requerirse para pacientes con buena función renal.
CLEARENCE
DE CREATININA
(ML/MIN)
FDA EEUU
DOSIS DIARIA
a
EMA
DOSIS DIARIA
b
≥
80
2.5-5mg CBA/kg
9 MIU (
~
300mg CBA)c
50 to
<
80
2.5-3.8mg CBA/kg
9 MIU (
~
300mg CBA)c
30 to
<
50
2.5mg CBA/kg
5.5-7.5 MIU (
~
183–250mg CBA)
10 to
<
30
1mg CBA/kg
4.5-5.5 MIU (
~
150-183mg CBA)
(or 1.5mg CBA/kg cada 36 horas)
<
10
NA
3.5 MIU (
~
117mg CBA)
[TRADUCCIÓN. CÓMO OPTIMIZAR LA FARMACODINÁMICA ANTIMICROBIANA: UNA GUÍA UN PROGRAMA DE OPTIMIZACIÓN... - Joseph L. Kuti, PharmD]