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creatinina (CrCL). Sin embargo, los regímenes de dosifica-
ción recomendados por parte de ambas agencias fueron
capaces de proporcionar una alta probabilidad de concen-
traciones de estado estacionario sobre los 2mg/l cuando la
CrCL era
≥
80 ml/min. Por lo tanto, se aconseja ser cautos al
utilizar colistina como monoterapia cuando los pacientes
tienen buena función renal, una MIC sobre 1mg/L o ambas.
Aunque todavía hay estudios pendientes, se asume que la
polimixina B tiene un perfil farmacodinámico similar a la
colistina en el sentido de que se requiere ƒAUC/MIC de
~
12 para reducciones logarítmicas de UFC de 2 (33). No
obstante, a diferencia de la colistina, la polimixina B no es
un profármaco, por lo tanto no se requiere la conversión
en una forma activa, y el componente activo del fármaco
está disponible en forma inmediata. Subsecuentemente,
una dosis de carga de polimixina B debiera alcanzar una
concentración de cima activa en forma inmediata. Cuando
se usa en combinación con dosis diarias más grandes, la
ƒAUC/MIC puede maximizarse más fácilmente. Las reco-
mendaciones de dosificación actuales para polimixina B
alcanzan el límite en 1.5 a 2.5mg/kg al día. Sin embargo,
un estudio farmacocinético reciente en 24 pacientes
demostró que una dosis de carga de 2.5mg/kg como una
infusión de 2 horas, seguida de 1.5mg/kg cada 12 horas
en infusiones de 1 hora, alcanzarían una AUC diaria total
de
~
50mg*h/L en aproximadamente 90% de los pacientes
(36). Esta exposición sería suficiente para obtener el obje-
tivo de fAUC/MIC de 12 hasta MICs de 2mg/L. Notable-
mente, el aclaramiento de polimixina B no está afectado
significativamente por reducciones en el aclaramiento
de la creatinina, de modo que no se necesitan modifica-
ciones tan importantes en la dosificación para esta pobla-
ción. En un estudio retrospectivo realizado por Nelson y
colegas (37) en pacientes con infecciones en el torrente
sanguíneo debido a bacilos gram-negativos resistentes
a carbapenem, se observó que el recibo de dosis diarias
de polimixina B
<
1.3mg/kg estaba asociado significativa-
mente con mortalidad de 30 días [OR=1.58; IC95% 1.05
a 1.81; P=0.04]. Más aún, los pacientes con daño renal
compensaron en un 82% en comparación a aquéllos que
recibieron dosis reducidas de polimixina B.
A pesar de que los datos anteriores con colistina y polimi-
xina B son prometedores para guiar una dosis óptima, la
resistencia adaptativa sigue siendo un desafío. Un estudio
farmacodinámico
in-vitro
con varias cepas clínicas de
A. baumannii
demostraron tener un rebrote significativo de
la población total, debido a la emergencia de resistencia
adaptativa en todas las cepas (38). Esto ocurrió incluso
con la presencia de regímenes de dosificación agresiva
(es decir, simulando concentraciones promedio en estado
estacionario libres de 3mg/L). La resistencia adaptativa a
las polimixinas también ha sido descrita con
P. aeruginosa
y
enterobacterias. Como resultado, se fomenta una dosifica-
ción óptima de polimixinas, pero administrada sola no tiene
respuestas clínicas prometedoras. Por lo tanto, se reco-
mienda una terapia combinada como medida rutinaria.
EL VALOR DE LA MIC
Un tema común de los conceptos farmacodinámicos
revisados anteriormente para todos los antibióticos es la
importancia de la MIC. Al determinar un régimen de dosi-
ficación optimizado para implementarlo en el escenario
hospitalario, la ASP debiera considerar las tendencias de
tasas de resistencia locales. Más aún, muchos estudios has
enfatizado la importancia de instituir datos específicos.
Mientras los modelos de susceptibilidad general pueden
identificarse a partir de un antibiograma hospitalario, los
detalles sobre las distribuciones de la MIC de organismos
con frecuencia están ausentes.
Las verdaderas pruebas de MIC antibióticas no se realizan
habitualmente en los laboratorios de microbiología porque
implican mucha mano de obra y son más costosas que
las pruebas automatizadas de susceptibilidad (Vitek II™,
Microscan™, etc). Además, la mayoría de los prescriptores
no han recibido la capacitación para interpretar adecua-
damente la MIC. Por estas razones, el laboratorio de micro-
biología generalmente sólo conduce pruebas de valores
críticos, que es sinónimo de pruebas de MIC pero sólo sobre
un pequeño rango de diluciones en torno a valores críticos
de susceptibilidad y resistencia. Por ejemplo, si los valores
críticos de la susceptibilidad y resistencia de un antibió-
tico son
≤
8mg/L y
≥
32mg/L respectivamente, la mayoría
de los sistemas automatizados sólo va a testear estas
concentraciones. Por ejemplo, si las bacterias no crecen
a 8mg/L, se reporta “susceptibilidad”. Sin embargo, no se
puede determinar si la MIC es 8mg/L (es decir, sensible
a borderline) o mucho más bajo (por ej.; 0.5mg/L). De la
misma manera, si el organismo crece en ambas concen-
traciones (8 y 32mg/L), entonces es reportado como resis-
tente, pero claramente el organismo puede tener una MIC
de 32mg/L y ser tratada potencialmente con una dosis más
alta de antibiótico que una dosis estándar, o la MIC puede
ser mucho más alta (ejemplo, 256mg/L), en cuyo caso, no
será posible obtener la exposición bacteriana requerida
sin aumentar significativamente el riesgo de toxicidad del
paciente. Los datos de la MIC son muy útiles al momento
de considerar la farmacodinámica antibiótica puesto que
la exposición del fármaco siempre está referenciado a la
MIC cuando se trata de decidir cuánta y sobre qué inter-
valo de dosificación se administrará un antibiótico.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(5) 625-635]