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observado una mayor prevalencia de metástasis cerebrales
de melanoma en el melanoma BRAF y NRAS mutados (24%
y 23%, respectivamente) en comparación con el tipo
wild
type
(12%) (116).
La tasa de respuesta intracraneal con inhibidores de BRAF
oscila entre el 30 y el 50% en los estudios publicados, con
mayor probabilidad de respuesta en pacientes asintomá-
ticos y aquellos que no han recibido previamente terapias
locales para su metástasis cerebrales (117). PFS y sobrevida
en un estudio con vemurafenib en pacientes con metástasis
cerebrales sintomática se reportaron como 3.9 meses y 5.3
meses, respectivamente (118). Un estudio clínico multi-
céntrico abierto fase 2 con dabrafenib informó un PFS 16
semanas y una sobrevida de 31 semanas en pacientes con
metástasis cerebrales (119).
Respecto a inmunoterapia, aún faltan ensayos prospec-
tivos que evalúen a pacientes con metástasis cerebrales. Se
sabe que ipilimumab para melanoma avanzado, tiene una
tasa de respuesta sistémica en torno a 11%. Las tasas de
respuesta mejoran hasta 21% en pacientes con tumores de
tipo BRAF wild type (no mutado) que expresan el punto de
control inmune PD-L1 (120,121). La tasa global de control
de la enfermedad con ipilimumab en pacientes con metás-
tasis cerebrales es 18-27%. Las tasas de control de la enfer-
medad intracraneal son 24% para asintomáticos y 10%
metástasis estables tratados con esteroides (122,123). En
forma de terapia combinada con radioterapia, en una revi-
sión 77 pacientes que recibieron ipilimumab después de la
radiocirugía para las metástasis cerebrales indicó que había
un aumento de sobrevida media de 4.9 a 21.3 meses, con
una tasa de supervivencia de 2 años de 20 frente a 47% en
comparación con la radiocirugía sola.
4. CÁNCER RENAL DE CÉLULAS CLARAS
La incidencia reportada de metástasis cerebrales al momento
del diagnóstico oscila entre 3.5 y 17 % (124-127) y sobrevida
media después del diagnóstico de metástasis cerebrales en
estudios retrospectivos entre 4.1 meses y 15 meses, siendo
menores si hay evidencia de metástasis extracraneales (127-
130).
Desafortunadamente, los estudios de terapia dirigida a la
angiogénesis y señalización de mTOR en su mayoría han
excluído a los pacientes con metástasis cerebrales. Sin
embargo se ha visto que los pacientes con metástasis cere-
brales, han mostrado la mutación en la vía PI3K-mTOR pueden
encontrarse en estas metástasis (15).
El tratamiento con TKI puede proteger contra el desarrollo
de metástasis cerebrales en pacientes con carcinoma de
células renales (131-133). Un estudio retrospectivo informó
una disminución en el riesgo a cinco años de desarrollar
metástasis de 40% a 17 % con el uso de TKI en pacientes
con cáncer renal metastásico (133). El uso de estos agentes
dirigidos también está asociado con mejoras en la sobrevida
de los pacientes con metástasis cerebrales (133,134). Otro
estudio retrospectivo, informó de una mejoría de la sobre-
vida media de 12.1 a 25 meses y una mejoría de la sobre-
vida media desde el momento del diagnóstico con metástasis
cerebral de 4.41 meses a 23.6 meses para los pacientes con
TKI después del diagnóstico de metástasis cerebrales (134).
Sin embargo, en los ensayos prospectivos la respuesta TKI en
cáncer renal ha sido más modesta. La ORR en pacientes con
metástasis cerebrales tratados con sunitinib fue de sólo 12%
(135,136) y sobrevida fue de sólo 5.3 meses en pacientes con
metástasis cerebrales (136).
La combinación de terapia estereotáctica y terapia dirigida
parece ser eficaz, un estudio mostró una tasa de respuesta
completa del 12%, una tasa de respuesta parcial del 39% y una
tasa de enfermedad estable del 24% con terapia secuencial
(137). La terapia antiangiogénica sistémica simultánea y radio-
terapia estereotáxica se encuentra aún en investigación (138).
CONCLUSIONES
La metástasis cerebral son un problema médico impor-
tante, pues su incidencia es elevada y el pronóstico sigue
siendo pobre. La barrera hematoencefálica junto a una serie
de mecanismos le confieren características especiales de
protección. Si bien estos mecanismos pueden ser efectivos,
también resultan ser una complejidad adicional al momento
de seleccionar una terapia adecuada.
Es así que el manejo de las metástasis cerebrales sigue siendo
un importante desafío de la oncología actual. La cirugía y
radioterapia han mejorado de forma significativa la evolución
de los pacientes candidatos a estos procedimientos, especial-
mente cuando la carga tumoral es limitada. A pesar de estos
la sobrevida promedio es en torno a un año con las mejores
herramientas disponibles actualmente. En este contexto, se
hace indispensable el manejo interdisciplinario de esta pato-
logía, incluyendo a oncólogos, radioterapeutas y neurociru-
janos, para definir de mejor manera el manejo óptimo para
cada paciente en particular.
Las terapias
target
han mejorado la sobrevida en un subcon-
junto de pacientes con NSCLC, cáncer de mama y melanoma
con mutaciones activas. Para los pacientes con metástasis
cerebrales, estos agentes proporcionan no sólo el control
intracraneal de la enfermedad, sino que también ayudan a
controlar el cáncer sistémico. La clínica y la fisiopatología
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(3) 437-449]