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los 10 y 15 años se estima 11.8 y 14.3 %, respectivamente
(82,86).
Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el
dominio extracelular de HER2, ha llevado a mejoras significa-
tivas en PFS y sobrevida como terapia adyuvante en pacientes
con cáncer de mama en estadio temprano (90,91). Los estu-
dios retrospectivos informan una incidencia general de
metástasis cerebrales en mujeres que recibieron trastuzumab
adyuvante hasta un 35% (85, 92-95). Se cree que la propen-
sión hacia las metástasis cerebrales con el cáncer de mama
HER2+ está relacionada tanto con la biología del tumor así
como con la escasa penetración del sistema nervioso central
del trastuzumab (96,97).
La experiencia con otros agentes HER2 + ha sido prometedora.
Un fase 2 de 242 mujeres con metástasis cerebrales que
habían recibido radioterapia previa, tratadas con lapatinib,
un inhibidor doble de HER2+ y EGFR, informó un ORR del 6%;
con el 21% de los pacientes observaron tener al menos 20%
de reducción en las metástasis cerebrales (98).
También se ha explorado la combinación de lapatinib con
capecitabina, con ORR de 20% en 50 pacientes evaluables
tratados con esta combinación (98). La ORR para pacientes
que recibieron radioterapia previa a la combinación de cape-
citabina y lapatinib fue de 21 y el 38% en estudios subsi-
guientes (99,100). En el estudio LANDSCAPE, fase 2 de 45
mujeres con metástasis cerebrales sin radioterapia o lapa-
tinib previa, con seguimiento de 21.2 meses, el ORR con la
combinación de lapatinib y capecitabina fue del 65.9% y sólo
respuestas parciales (101).
Pertuzumab, un anticuerpo monoclonal contra HER2 que
inhibe la dimerización de HER2 con otros receptores, tiene
actividad en metástasis cerebral. Estudio CLEOPATRA, fase 3
que pertuzumab puede retrasar el desarrollo de metás-
tasis cerebrales (102). Se ha demostrado que pertuzumab,
aumenta su eficacia cuando se utiliza con trastuzumab y
docetaxel entre pacientes con cáncer de mama metastásico
HER+ (103) y hay demostración de actividad intracraneal de
la combinación (104).
Otra fase 2 de pacientes con cáncer de mama HER2+ con
metástasis cerebrales, 38 recibieron afatinib y vinorelbina y
otros 43 con régimen de elección de los investigadores (105),
donde los más elegidos fueron trastuzumab y vinorelbina (11
de 43 pacientes) y lapatinib más capecitabina (8 pacientes).
El
outcome
primario compuesto (ausencia de progresión
del SNC o de la enfermedad extracraneal, nuevos síntomas
neurológicos o uso de nuevos corticosteroides [denominado
como beneficio para el paciente]) a las 12 semanas, se observó
en 12 de 40 pacientes (30%) con afatinib, 13 de 38 (34%)
afatinib más vinorelbina y 18 de 43 pacientes (42%) en la
rama de elección de tratamiento por equipo investigador.
Neratinib, inhibidor irreversible TKI transmembrana EGFR,
HER2 y ERBB4, en fase 2 con una sola rama en cáncer de mama
HER+ con metástasis cerebrales (106), la tasa de respuesta
intracraneal de los pacientes incluidos en el estudio fue del
8%, cabe destacar la valoración como
outcomes
los aspectos
cognitivos y la calidad de vida.
b. Cáncer de Mama Triple Negativo (TNBC)
Sobrevida media de cinco meses después de metástasis
cerebrales y las mujeres con TNBC que desarrollan metástasis
cerebrales tienen peor sobrevida que sus pares HER2 + (107,
108). En un estudio retrospectivo de 679 mujeres con TNBC
no metastásico, la incidencia acumulada de metástasis cere-
brales fue de 5.6 % a los 2 años y 9.6 % a 5 años (108). Mientras
más avanzada es la etapa, mayor es el riesgo de desarrollar
una recurrencia a nivel cerebral (108,109). Debido a que la
mayoría de los pacientes con TNBC con metástasis cerebrales
tienen enfermedad metastásica extracraneal, el alto riesgo
de metástasis cerebrales en TNBC se debe esencialmente a
la falta de terapias sistémicas efectivas, en lugar de un efecto
de un santuario en cerebro (110). Los regímenes más anti-
guos y menos usados, son activos en metástasis cerebrales
implican combinaciones de metotrexato (111). Eribulin, un
inhibidor de la dinámica de los microtúbulos aprobado por
la FDA para el tratamiento del cáncer de mama, mostró acti-
vidad contra metástasis cerebrales y protege contra el desa-
rrollo de metástasis cerebrales nuevas en una serie de casos
(112).
c. Cáncer luminal
Tipo histológico más frecuente de cáncer de mama, en
general tienen una menor frecuencia de metástasis cere-
brales (82). Se ha sugerido que los receptores hormonales se
pierden o se alteran durante el proceso de adquirir metástasis
cerebrales (113). Los agentes más recientes, como los inhibi-
dores de mTOR y CDK4/6, han mostrado actividad extracra-
neal en cáncer de mama luminal avanzado. Sin embargo, su
papel en el tratamiento de pacientes con metástasis cere-
brales está aún por definir.
3. MELANOMA
Se estima que al menos el 50% de los pacientes con mela-
noma metastásico desarrollará metástasis cerebrales. 50%
de los melanomas metastásicos tendrán una mutación
activadora en el oncogén BRAF que conduce a la activación
de la ruta de señalización MAPK (114,115). Los pacientes
con melanoma BRAF mutado tienen un peor pronóstico en
ausencia de tratamiento con inhibidores BRAF (114). Se ha
[METÁSTASIS CEREBRALES: UNA MIRADA BIOLÓGICA Y CLÍNICA - Dr. Manuel Álvarez y cols.]