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66% de tasa de control de la enfermedad intracraneal (59),
sin comparación en SNC entre afatinib vs erlotinib o gefitinib.
El uso de los TKI tercera generación para mutación T790M
de EGFR, han generado respuestas sistémicas duraderas para
pacientes que han experimentado progresión de la enfer-
medad en TKI de EGFR de primera y segunda generación (60).
Entre estos se encuentran; osimertinib quien tiene actividad
metástasis cerebrales y para pacientes con NSCLC con metás-
tasis cerebrales con mutación T790M (61).
b. NSCLC ALK+
3-7% de los pacientes con NSCLC tendrán una fusión aberrante
que involucra a los genes de los microtúbulos similares a los
microtúbulos 4 (EML4) y anaplásicos de linfoma quinasa (ALK),
resultando en una proteína quimérica con actividad quinasa
constitutiva generando actividad en fosfoinositol 3-quinasa y
las vías RAS (62-65). A pesar de las respuestas clínicamente
significativas de ALK con el uso de TKI, la mayoría tendrá
progresión de la enfermedad en el plazo de un año y el SNC
es un sitio común de progresión de la enfermedad.
Crizotinib, TKI ALK de primera generación, que tiene acti-
vidad contra quinasa ROS1 y MET en subanálisis de estu-
dios PROFILE 1005 y 1007 informó una tasa de control de
la enfermedad intracraneal de 56% a las 12 semanas en
pacientes no tratados (66). El tiempo medio intracraneal para
la progresión de los datos agrupados fue de 7 meses para
metástasis cerebrales no tratadas y 13.2 meses con metás-
tasis cerebrales tratadas.
ALK TKI de nuevas generaciones tienen actividad del SNC. Alec-
tinib en estudio fase 2 mostró una tasa de respuesta intracraneal
informada de 75% y la duración intracraneal media de respuesta
fue de 10 a 11 Meses (67-70). El ensayo fase I de ceritinib
(ASCEND-1) acumuló 14 pacientes con metástasis cerebrales
medibles, 7 pacientes mostraron una respuesta intracraneal y 3
pacientes tenían enfermedad estable. A diferencia del crizotinib
y el ceritinib, el alectinib no es un sustrato para las bombas de
eflujo de glicoproteína P (P-gp), lo que puede resultar en una
mayor concentración de alectinib en el cerebro a plasma (71),
de manera que se sugiere que alectinib puede ser particular-
mente eficaz en pacientes con carcinomatosis leptomeníngea.
Otra fase I/II de alectinib en pacientes que progresaron o fueron
intolerantes al crizotinib (72), tuvo 21 pacientes con metástasis
cerebrales asintomáticas, 11 respondieron objetivamente (6
respuestas completas, 5 respuestas parciales).
c. Cáncer pulmonar de células pequeñas
15% de los cánceres de pulmón, está marcado por una rápida
proliferación, diseminación temprana y predisposición a
metástasis cerebrales. 66% de SCLC se presentará en estadio
extenso (es decir, una enfermedad que se extiende más allá
de un hemitórax) al diagnóstico.
Dado el éxito limitado de los agentes quimioterapéuticos
en pacientes resistente al platino, se están explorando
otras estrategias para tratar el SCLC, incluyendo inhibi-
dores del punto de control. Por ejemplo, en el estudio de
fase I/II
Checkmate
032 se observaron ORRs sistémicos del
10% y hasta el 33% con nivolumab o la combinación de nivo-
lumab e ipilimumab, respectivamente, en SCLC resistente a
platino (73). Aunque los pacientes con metástasis cerebrales
activas fueron excluidos de este ensayo, la actividad de
agentes similares en NSCLC es alentadora (74).
El uso profiláctico de radioterapia en pacientes sin metás-
tasis cerebrales ha sido ampliamente estudiado como una
estrategia para reducir la incidencia de metástasis cere-
brales. En etapas iniciales que responden a terapia inicial,
los estudios demuestran que radioterapia profiláctica
aumenta sobrevida (5.4% a 3 años) y disminuye incidencia
de metástasis cerebrales en 50% (75), siendo controversial
en etapa avanzada, en términos de sobrevida, con efecto
de reducción de incidencia de metástasis cerebral para esta
etapa al año entre 15-40% (76).
2. CÁNCER DE MAMA
El segundo cáncer más común para metastatizar al cerebro
(77). La incidencia estimada de metástasis cerebrales: estadio
4 está entre el 10 y el 16% basado en varias series de casos
(78,79) y por autopsia son del 30% (78,80,81). En mujeres
con cáncer resecable localizado, la incidencia acumulada
total de recaída en SNC en 10 años es del 5% (82).
Los factores de riesgo para metástasis cerebrales son: ganglios
linfáticos positivos, grado histológico elevado, receptores
hormonales negativos, expresión de HER2, edad más temprana
al diagnóstico, metástasis pulmonar y tumores grandes en la
presentación (82-85). El cáncer de mama triple triple (TNBC),
el subtipo basal de cáncer de mama y los cánceres de mama
enriquecidos con HER2 se asocian con una predisposición a
metastizar a cerebro en la recurrencia (86,87).
Existe abundante literatura que apoya la diferencia de expre-
sión entre los receptores hormonales del primario y a metás-
tasis cerebral. Se revela en estudios retrospectivo la pérdida de
expresión de receptores hormonales en las metástasis cere-
brales (88,89).
a. Cáncer de mama HER2+
En el cáncer de mama HER2+ localizado y localmente avan-
zado, la incidencia acumulada de metástasis cerebrales a
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(3) 437-449]