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d. Quimioterapia
Las metástasis cerebrales son de manera casi universal-
refractarias a la quimioterapia, por lo que, clásicamente sólo
se ha utilizado como terapia de rescate o dentro del esquema
de tratamiento de metástasis sistémicas que crecen de forma
sincrónica con las metástasis cerebrales (36,37). Sin embargo,
la integración de nuevas alternativas terapéuticas como los
agentes
target
y los inhibidores de puntos de control inmuni-
tario han intensificado la investigación en esta área.
e. Agentes
Target
Una clase de terapias que está revolucionando el tratamiento
del cáncer es la de las terapias
target
que consisten en inhi-
bidores moleculares y anticuerpos monoclonales, en vías de
crecimiento, proliferación y apoptosis.
Algunos tumores primarios son más sensibles a agentes
target
. NSCLC con frecuencia expresa mutaciones de EGFR
(38) y reorganizaciones de ALK (39), melanoma frecuente-
mente se presenta con mutaciones BRAF V600 (40) y cáncer
de mama puede ser impulsado por HER2 (41).
Los agentes
target
pueden combinarse con la radioterapia
de dos maneras con ventajas en cada uno. Con radioterapia
holocranea aprovecha las propiedades radiosensibilizantes
de un agente dado. Existe evidencia de que combinar radio-
terapia holocraneana con agentes
target
en el manejo de
metástasis cerebrales puede ser bien tolerado y logra mejor
control de enfermedad. Específicamente se ha estudiado el
uso de inhibidores de EGFR e inhibidores de tirosina quinasa
con resultados promisorios (42-44), pero estos estudios son
en su mayoría Fase II, con escasa cantidad de pacientes, y
sus resultados deben ser confirmados en estudios de mayor
escala.
f. Inhibidores de Puntos de Control Inmunitario
La inmunidad de las células T puede manipularse por vacunas
tumorales o mediante inmunoterapia adoptiva con células T
inmunes, por ejemplo, el antígeno citotóxico asociado a
linfocitos T 4 (CTLA-4), o la acción anti PDL-1, evitando la
señal de muerte de los linfocitos, aumentando su sobrevida.
Su utilización en pacientes con metástasis cerebrales hasta el
momento sólo ha sido reportada en estudios retrospectivos,
lo cuales muestran resultados prometedores con ipilimumab
(anti-CTLA-4) (45), nivolumab (anti-PD1) (46). Existen estu-
dios prospectivos en curso que debiesen dar cuenta de la real
utilidad de estas terapias en los próximos años.
La mayoría de los estudios en curso implican el uso de tera-
pias dirigidas en combinación con radioterapia en especial
con bloqueo de control inmunológico. Estas terapias pueden
actuar tanto como sensibilizadores de radiación contra células
tumorales como radioprotectores para células normales
para aumentar el índice terapéutico de radiación (33).
Algunos pueden reducir el porcentaje de células en la fase S
resistentes a la radiación, para un efecto antitumoral más
sinérgico con radioterapia (47). Se cree que hay un efecto
antitumoral inmunológico, mejorando en un sitio cerebral
distante de la lesión irradiada objetivo, denominado efecto
abscopal, pudiendo potenciar el efecto de las inmunotera-
pias y controlar tanto las enfermedades micro como macros-
cópicas (48,49). La radioterapia parece activar a su vez la
muerte celular del tumor, por medio de linfocitos T, por
aumento de la presentación de antígenos dentro del tumor
(50). Puesto que las terapias dirigidas modifican las funciones
celulares específicas en lugar de los procesos genéricos de
división celular, sus toxicidades son distintas de las de la
radioterapia, por lo que una combinación de ambas puede
ser mejor tolerada.
DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS EN TUMORES
ESPECÍFICOS
1. CÁNCER DE PULMÓN
30-50% de NSCLC desarrollará metástasis a cerebro durante
el curso de su enfermedad (51,52).
a. NSCLC EGFR mutado
10 a 15% de NSCLC en Estados Unidos son EGFR positivos, los
cuales tienen posibilidad de recibir tratamiento con inhibi-
dores de tirosina kinasa (TKI). Los datos actualmente dispo-
nibles sugieren que los TKI tienen actividad clínica sobre
las matástasis cerebrales de este tipo de tumores. Entre la
evidencia encontramos un estudio fase 2 prospectivo con
tasa de respuesta objetiva (ORR) de 83% en 28 pacientes con
metástasis cerebrales tratado con gefitinib o erlotinib (53),
aunque se sabe que la concentración de erlotinib y gefi-
tinib en líquido cefaloraquideo es significativamente menor
que en plasma (5% y 2.5% respectivamente) (54-56). Fase II
demostró que gefitinib en 41 pacientes con metástasis cere-
brales con ORR 87.8%, sobrevida libre de progresión (PFS) de
14.5 meses (IC del 95%, 10.2-18.3 meses) y sobrevida media
de 21.9 meses (IC del 95%, 18.5-30.1 meses) (57).
Afatinib, un TKI de segunda generación quien también inhibe
a HER2 y ERBB4, en estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 el
subgrupo de metástasis cerebrales informó un ORR de 82%
(58). En un análisis combinado de estos estudios, en compara-
ción con la quimioterapia, el tratamiento con afatinib mejoró
PFS de 5.4 meses a 8.2 meses y el tiempo hasta la progresión
del SNC de 7 meses a 15.2 meses, respectivamente. Afatinib
es activo en pacientes pre tratados con metástasis cerebrales,
en efecto se ha observado un 35% de ORR intracraneal y un
[METÁSTASIS CEREBRALES: UNA MIRADA BIOLÓGICA Y CLÍNICA - Dr. Manuel Álvarez y cols.]