Las Condes 26 02

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ha publicado sobre los genotipos CYP2C9 y dosis de aceno-
cumarol comparado con warfarina, hay varios estudios que
confirman las asociaciones encontradas con la warfarina,
genotipos y el riesgo de sangrado durante acenocumarol. La
presencia de un alelo CYP2C9*3 reduce el metabolismo del
normalmente inactivo S-acenocumarol y por lo tanto aumenta
la vida media de éste enantiómero (41). Significa por lo tanto,
que el paciente requiere de dosis 19-29% menor de aceno-
cumarol en los portadores de este alelo que en genotipos
silvestres (42), pero también 13-15% menor en portadores
de un alelo *2 (43, 44). El riesgo de sobre-anticoagulación y
hemorragia grave se incrementa en portadores de la variante
*3 (42–45).
Investigaciones previas para acenocumarol demuestran que
CYP2C9 representa el 14% de la variabilidad interindividual en
la respuesta farmacológica (31, 32), por lo que no es posible
establecer una correlación entre las concentraciones plasmá-
ticas de acenocumarol y el nivel de protrombina o INR. Sin
perjuicio de lo anterior, resultados preliminares de nuestro
grupo muestran que la variante genética CYP2C9*2, cuando
está presente de manera homocigota (*2/*2) se asocia a varia-
ciones en los niveles plasmáticos de acenocumarol y otras
variables farmacocinéticas (46). Por lo tanto, la importancia
de las variantes genéticas de CYP2C9 en la variabilidad en la
respuesta a acenocumarol no debe ser subestimada.
Los primeros algoritmos de dosificación para warfarina que
incorporan genotipo CYP2C9 fueron publicados en 2004
(47–49). El algoritmo por Gage et al. fue el más extenso
y se incluye, además de genotipo CYP2C9, edad, super-
ficie corporal, el sexo, la raza, el INR, el uso de amiodarona
y simvastatina. El algoritmo explica el 39% de la variación en
la dosis diaria de warfarina. Desde entonces, más de 30 algo-
FIGURA 2. MECANISMO DE ACCIÓN Y BIOTRANSFORMACIÓN DE WARFARINA Y ACENOCUMAROL
γ-GLU
γ -glutamil
carboxilasa
FACTORES
COAGULACIÓN
FUNCIONALES
Metabolitos Inactivos
FACTORES
PRO-COAGULACIÓN
Vitamina K
(Epóxido)
Hidroxi-vitamina K
Metabólicos
Inactivos
ACENOCUMAROL
V1/2 de 9 horas
S-WARFARINA
R-WARFARINA
Vitamina K
(Reducida)
CYP4F2
CYP1A2
CYP3A4
CYP2C9/19
CYP1A2
CYP2C9
VKOCR1
GLU
La warfarina (mezcla racémica de dos enantiómeros) y el Acenocumarol inhiben la reductasa de VKORC1. Estos antagonizan la regeneración de la reduc-
ción de la vitamina K, que es el cofactor esencial para la glutamil carboxilasa. Esto disminuye la activación de la traducción carboxilación de residuos
de glutamato en los factores de coagulación II, VII, IX y X. El más potente estereoisómero S-warfarina se inactiva por el CYP2C9, mientras R-warfarin
se metaboliza a alcoholes inactivos por CYP1A1, CYP1A2 y CYP3A4, Acenocumarol se inactiva por CYP1A2 y CYP2C9/19. CYP4F2 agota la vitamina K
reducida. VKORC1: Vitamina K Epóxido Reductasa Subunidad Complejo 1. Adaptada de Miranda et al. 2011.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(2) 198-209]