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Otro factor interesante a estudiar es el gen ABCB1 (
ATP-binding
cassette
(ABC)
subfamily B
(MDR/TAP)
member 1
), que codifica
para una glicoproteína P, el cual es un transportador de eflujo
que tiene una amplia especificidad, presentando un papel
importante en la eliminación de sustratos en el intestino, la
orina y la bilis. Una variante ABCB1 comúnmente estudiada
es el 3435C
>
T (rs1045642, Ile1145Ile). Se ha observado que
pacientes homocigotos mutados (TT) han reducido la absor-
ción de clopidogrel después de una dosis oral única en compa-
ración con pacientes C/T y CC, aún cuando los resultados de
otros estudios muestran controversias al respecto (61, 62).
Las estatinas
Las estatinas, la clase farmacológica más común-
mente recetada en todo el mundo, están indicadas para
la prevención primaria y secundaria de la enfermedad
cardiovascular. Su principal mecanismo de acción es la
reducción de LDL y colesterol a través de inhibición compe-
titiva de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A
(HMG-CoA) reductasa, enzima limitante para la síntesis de
novo
de colesterol. La variación genética en la eficacia hipolipe-
miante de las estatinas ha sido ampliamente investigada y más
de 40 genes candidatos han sido descritos (63). Resultado de
estos estudios se ha logrado identificar como factor farmacoge-
nómico relevante al gen SLCO1B1
(Solute Carrier Organic Anion
Transporter Family Member
1B1), particularmente las variantes
genéticas rs4363657 y rs4149056 (521T
>
C, V174A;
SLCO1B1*5), en relación principalmente a la toxicidad
muscular inducida por estatinas. La frecuencia de miopatía y
rabdomiolisis inducida por estatinas se estima en 1/1000 y
1/100.000, respectivamente (26, 64, 65). Los estudios reali-
zados han informado que existe una fuerte asociación entre
la variante y la presencia de miopatía grave. La asociación
entre la variante genética y reacciones adversas a estatinas se
ha demostrado particularmente con simvastatina. Existe falta
de documentación de apoyo acerca de su participación en el
tratamiento con pravastatina, rosuvastatina y atorvastatina
(66–68).
En 2012 (64) y posteriormente ratificado el 2014 (65), el CPIC
(
Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium
) emitió
directrices de consenso para SLCO1B1*5 y su relación con
miopatía inducida por simvastatina, incluyendo la considera-
ción de reducciones de la dosis o el uso de una estatina alter-
nativa para los pacientes que presenten uno o dos alelos con
la variante. Sin embargo, esto no es ampliamente practicado
actualmente.
Algunas otras variantes genéticas relativas a la influencia de
otros genes no metabolizadores de fármacos de uso cardio-
vascular pero igualmente relevantes han sido estudiadas por
nuestro grupo y establecen la importancia de la variabilidad
genética en patologías cardiovasculares de los factores de
coagulación II y VL, la enzima convertidora de angiotensina
(ACE), la proteína transportadora de ésteres de colesterol
(CETP), la apolipoproteína E (ApoE), el inhibidor del activador
de plasminógeno (PAI-1) y la metiléntetrahidrofolato reduc-
tasa (MTHFR) (69).
De acuerdo a ello, el planteamiento de utilizar biomarcadores
moleculares con paneles genómicos-pharmacogenómicos se
plantea abiertamente como el área de desarrollo futuro para
la evaluación de la susceptibilidad a eventos cardiovasculares y
respuesta a la farmacoterapia.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
A pesar de un creciente número de estudios y asociaciones
establecidas entre respuesta farmacológica y genes del meta-
bolismo de drogas (farmacogenómica), la mayoría de la inves-
tigación cardiovascular de este tipo se encuentra en etapas
iniciales, ya que los investigadores han encontrado dificultades
para identificar y validar asociaciones, lo que se debe mayor-
mente a la heterogeneidad de las poblaciones de pacientes
y sus fenotipos o a la dificultad de disponer de tamaños de
muestra adecuados. La creación de consorcios de estudio ha
permitido abordar estas limitantes y avanzar hacia la normali-
zación de las investigaciones, el mejor uso de recursos finan-
cieros involucrados, la realización de estudios más amplios,
la evaluación de las asociaciones de farmacogenómicas en
diferentes grupos étnicos, la realización de meta-análisis que
validen las asociaciones encontradas, la determinación de
requisitos mínimos en la evidencia para las asociaciones gené-
ticas y la proposición de guías clínicas consenso. Al respecto,
varios centros pioneros han iniciado programas medicamentos
genómicos (70). Un ejemplo es el Centro Médico de la Univer-
sidad Vanderbilt,
EE.UU., donde los pacientes programados
para angiografía coronaria son preventivamente genotipados
en una plataforma con 184 variantes, incluyendo CYP2C19.
Las recomendaciones basadas en el genotipo se proporcionan
automáticamente de manera electrónica para que los médicos
tengan acceso cuando requieran recetar una terapia antipla-
quetaria. La utilización clínica de este programa farmacogenó-
mico ha permitido a la Universidad de Vanderbilt desarrollar
soluciones a las barreras logísticas, financieras y de ejecución
de conocimientos y, junto con otros programas ha generado
marcos de consenso.
Una propuesta más avanzada al respecto es la reciente suge-
rencia de desarrollar algoritmos de dosificación, como ya
se ha hecho para la warfarina, a fin de evitar el exceso de
exposición a medicamentos de uso cardiovascular (71). Los
autores proponen considerar aspectos clínicos y demográ-
ficos (sexo, edad, índice de masa corporal, origen étnico,
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(2) 198-209]