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ritmos se han publicado sobre la base de genotipos de CYP2C9
y VKORC1. Sconce et al. ha publicado uno de los primeros
algoritmos, incluyendo CYP2C9 y VKORC1 genotipos así como
la edad y la altura (50).
En 2008, Gage et al. publicó un algoritmo actualizado inclu-
yendo CYP2C9 y VKORC1 genotipo, edad, superficie corporal,
el uso de amiodarona, INR, la raza y la condición de fumador
(51). En una población caucásica este algoritmo explicó 57%
de la variación de la dosis, pero el valor predictivo fue menor
(31%) en los afroamericanos. Este tipo de algoritmos ha sido
adoptado por la FDA y actualmente esta entidad recomienda
su uso.
Wadelius et al. fueron capaces de explicar casi el 59% de la
variación en una población sueca, utilizando la información
en ambos genotipos, edad, raza, sexo y el número de interac-
tuar fármacos capaces de aumentar el INR (52). El R2 univa-
riado de genotipo CYP2C9 fue de aproximadamente 12% y
la de VKORC1 29%. La warfarina Farmacogenética Consorcio
Internacional (IWPC) creó un algoritmo en una población más
diversa de nueve países en cuatro continentes (53). 47% de
la variación de dosis se explica por CYP2C9, VKORC1, edad,
altura, peso, uso de amiodarona, la raza y el número de induc-
tores enzimáticos CYP.
Para warfarina, muchos más algoritmos han sido publicados
en diferentes poblaciones de varios países, la mayoría de
estos estudios han incluido genotipos VKORC1 y CYP2C9,
pero algunos también han incluido CYP4F2, CCCG y genotipos
APOE. Las fórmulas de estos estudios han permitido calcular
un mantenimiento la dosis de warfarina. Sin embargo, sólo
un puñado de estudios han analizado los algoritmos para
otros tipos de dosis de cumarinas. Cuando un paciente inicia
la warfarina en una dosis farmacogenética-guiada, es difícil
saber cómo ajustar esta dosis después de la medición del INR
(54).
Van Schie y sus colaboradores desarrollaron un algoritmo
genotipo-guiado para acenocumarol en una población holan-
desa (55). Los autores también proporcionan dosis de carga
relacionados con la dosis de mantenimiento calculado y vali-
daron el algoritmo de acenocumarol más tarde, el cual explicó
un 52,7% de la variabilidad (6).
Por su parte, el profármaco oral clopidogrel es una tienopi-
ridina de segunda generación cuyo metabolito activo se une
irreversiblemente a los receptores de membrana de plaquetas
purinérgicos P2Y12 durante toda la vida de una plaqueta (~10
días) (56) y antagoniza la agregación plaquetaria mediada por
ADP. Su metabolismo es complejo: 85% es rápidamente hidro-
lizado a un metabolito inactivo por la carboxiesterasa hepática
1 (CES1) (57), y el resto se somete a dos etapas de oxidación
hepática secuenciales para formar primero el metabolito inac-
tivo intermedio (2-oxo-clopidogrel) y luego el metabolito
activo (R-130964) mediante CYP1A2, CYP3A4/5, CYP2B6,
CYP2C9 y CYP2C19 (57).
Hay una variabilidad sustancial en la respuesta plaquetaria
a clopidogrel (58). Una serie de factores contribuyen a esta
variabilidad, entre ellos, la edad avanzada (
>
65 años), el índice
de masa corporal (IMC), medicamentos que inhiben enzimas
CYP (estatinas, inhibidores de la bomba de protones, eritromi-
cina, etc), patologías como la diabetes mellitus, la insuficiencia
renal y la disminución de la función ventricular izquierda, pero
juntos, todos estos factores sólo explican una pequeña propor-
ción de variabilidad observada (58).
CYP2C19 es mayormente responsable de la conversión de
clopidogrel inactivo a su metabolito activo (57). CYP2C19*1
es el alelo de tipo silvestre, pero más de 25 variantes han sido
identificadas; la mayoría poseen una actividad enzimática
reducida y son poco frecuentes, a excepción de CYP2C19*2
(rs4244285, c.681G>A), que junto a CYP2C19*3 se asocian
con una reducción en circulación activa nivel del metabolito
de clopidogrel (59).
Según nuestro conocimiento, 13 meta-análisis se han publicado
hasta la fecha desde 2010, los que han evaluado la asociación
entre los genotipos de CYP2C19 y los resultados clínicos. Un
hallazgo consistente y robusto es que la reducción de la función
de los alelos CYP2C19 (predominantemente CYP2C19*2)
aumenta significativamente el riesgo de trombosis después de
una intervención coronaria percutánea (ICP) en comparación
con los no portadores. Además, una tendencia de la dosis génica
es evidente: la asociación de llevar uno y dos alelos CYP2C19
con pérdida de función (predominantemente CYP2C19*2) con
riesgo de trombosis es evidente y significativa (60).
Por otro lado, la enzima CES1, principal enzima responsable
de la biotransformación de clopidogrel, 2-oxoclopidogrel y su
metabolito activo R-130964 a compuestos inactivos ácidos
carboxílicos, posee 39 variantes genéticas que pueden contri-
buir a la variabilidad interindividual en la respuesta al clopido-
grel. Recientes investigaciones
in
vitro
han demostrado que la
variante G143E (rs71647871) de la isoforma CES1A1 tiene acti-
vidad catalítica completamente disminuida para metabolizar
clopidogrel y 2-oxo-clopidogrel (57), lo que se ha asociado con
mayores niveles de metabolitos activo de clopidogrel y reduc-
ción de la agregación de plaquetas estimulada por ADP después
en pacientes con enfermedad coronaria. De acuerdo a lo ante-
rior, el efecto de G143E debe ser abordado como un biomar-
cador genético en el tratamiento anticoagulante relacionado
con patologías cardiovasculares.
[FARMACOGENÓMICA: APLICACIONES CARDIOVASCULARES -Luis Quiñones S. Ph.D. y cols.]