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de la susceptibilidad a las enfermedades cardiovasculares
comunes, los tamaños del efecto variante son, en su mayoría
inferiores a los de las asociaciones de farmacogenéticas,
particularmente los relacionadas con reacciones adversas
(RAMs) (25–28).
Sin embargo, a pesar de las altas expectativas, la transferencia
de las asociaciones genéticas a la práctica clínica ha sido lenta,
habiendo algunas excepciones notables. Es el caso de la identifi-
cación del genotipo HLA-B*57:01 antes de administrar la terapia
antirretroviral abacavir, debido a que se ha demostrado que la
presencia de esta variante aumenta significativamente la inci-
dencia de síndrome de hipersensibilidad al medicamento (29).
Sin embargo, este es un fenotipo de seguridad, mientras que en
la enfermedad cardiovascular, la mayoría de asociaciones farma-
cogenómicas se han centrado en los puntos finales de eficacia,
donde la magnitud del efecto es mucho menor y por lo tanto, aún
ninguna asociación validada drogas/gen.
Otra excepción notable se encuentra en el ámbito de la onco-
logía, donde hay un creciente arsenal de terapias genoti-
po-dependiente con licencia. Por ejemplo, el tamoxifeno está
indicado para la prevención de la recurrencia de la enfermedad
sólo en los pacientes con cáncer de mama receptores de estró-
genos positivos y es anterior a cualquiera de los avances genó-
micos que se han producido en este siglo. Más recientemente
vemurafenib que inhibe BRAF E600 (mutación positiva), pero
no el tipo silvestre (BRAF V600) ha sido aprobado para el trata-
miento del melanoma no resecable o metastásico.
Los estudios de farmacogenética en cardiología se han centrado
en gran medida en los medicamentos que ya tienen licencia y de
uso clínico generalizado. Esto, sin duda, representa un obstáculo
adicional, porque cambiar la práctica clínica aceptada, y por lo
tanto, el comportamiento del médico, es difícil, ya que a menudo
requiere un mayor nivel de evidencia.
A continuación se describen algunos esfuerzos farmacogenó-
micos en medicamentos de uso cardiovascular:
Anticoagulantes: warfarina, acenocumarol y clopidogrel
Warfarina y el acenocumarol son los anticoagulantes orales
derivados cumarínicos más prescritos en todo el mundo
(30), y están indicados en pacientes con tromboembolismo
venoso, fibrilación auricular y válvulas cardíacas mecánicas. Los
fármacos se administran en forma de mezclas racémicas que
constan de 50% de cada enantiómero. Son antagonistas de la
vitamina K epóxido reductasa (Figura 2). Aunque el mecanismo
de acción de estos fármacos es similar, hay algunas diferen-
cias importantes en su farmacocinética, por ejemplo warfa-
rina presenta menor actividad que la acenocumarol y mayores
RAMs (31,32).
La enzima Vitamina K Epóxido Reductasa Subunidad Complejo
1 (VKORC1), blanco terapéutico de estos medicamentos, está
encargada de la regeneración de la reducción de la vitamina
K, que es el cofactor esencial para la glutamil carboxilasa. Esta
enzima es polimórfica, presenta un polimorfismo de un solo
nucleótido no codificante (SNP), denominado rs9923231
(-1639G
>
A; G3673A), en el que se altera un sitio de unión
en la región promotora de VKORC1 y produce una disminu-
ción expresión (30). Como consecuencia de ello se requieren
menores dosis de warfarina (33). Esto se ha confirmado en varias
poblaciones incluyendo caucásicas y africanos, asiáticos (34). Sin
embargo, VKORC1 rs9923231 sólo explica 20-25% de la varia-
ción en la dosis de mantenimiento de warfarina en poblaciones
caucásicas y asiáticas, y el ~6% de la variabilidad de la dosis en
los afroamericanos, lo que es atribuible a la menor frecuencia de
sus alelos (21, 30, 35).
Varios autores han demostrado que la dosis de acenocumarol
también está influenciada por el genotipo VKORC1. Reitsma y
sus colaboradores en el año 2005 ya habían demostrado que
los pacientes holandeses que llevan uno o dos alelos variantes
para el polimorfismo 1173 requieren una dosis 28% y 47%
menores, respectivamente, en comparación con los tipos
silvestres (36). En Griegos, los portadores heterocigotos de un
alelo variante requieren una dosis 19% más baja y en homoci-
gotos una dosis 63% inferior (37). Porcentajes similares fueron
encontrados en poblaciones de Alemania, Austria, Serbia y el
Líbano (38–40).
La enzima P450 CYP2C9 metaboliza el enantiómero más
potente de S-warfarina y más de 30 variantes alélicas son
reconocidas en esta enzima. CYP2C9*2 (rs1799853) y
CYP2C9*3 (rs1057910) son las variantes genéticas de CYP2C9
más frecuentes en caucásicos, con frecuencias de 0,13 y 0,07
respectivamente (30). En los asiáticos, CYP2C9*2 es muy
raro y la frecuencia de CYP2C9*3 es 0,04 (30). CYP2C9*2 y
CYP2C9*3 codifican proteínas cuyas actividades enzimáticas
está reducida en un 30-40% y 80-90%, respectivamente
(30). De acuerdo a ello, están asociadas con una prolongada
vida media warfarina, aumentando el tiempo para alcanzar
niveles terapéuticos de INR, requiriendo de una reducción de
la dosis de warfarina (30), y para los pacientes con CYP2C9*3,
un mayor riesgo de hemorragia ha sido confirmada (25). Los
cocientes de riesgo reportados por sangrado en pacientes con
genotipo CYP2C9 *1/*3 y *3/*3 en comparación con el geno-
tipo silvestre *1/*1 es de 2,05 (95%, IC=1,36-3,10) y 4,87
(95%, CI=1,38-17,14), respectivamente (25). En general, el
genotipo CYP2C9 da cuenta del 7-10% de la variabilidad de la
dosis de warfarina (21).
Las enzimas involucradas en el metabolismo de acenocu-
marol son CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 (31). Aunque poco se
[FARMACOGENÓMICA: APLICACIONES CARDIOVASCULARES -Luis Quiñones S. Ph.D. y cols.]