Las Condes 27 n1

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El principal problema actual es la falta de evidencia clínica para
el amplio uso de este tipo de terapia, a la fecha hay más de
120 ensayos clínicos registrados en el sitio web del Instituto
Nacional de Salud Norteamericano (clinicaltrials.gov) y muchas
instituciones académicas, privadas y hospitales se encuentran
realizando estudios con ASCs (21). Es cierto que ya existen
protocolos de procesamiento de acuerdo a las guías de buenas
prácticas de manufactura (GMP) (22), pero aún faltan estudios
aleatorizados con resultados contundentes y además no hay
un pronunciamiento favorable de las diferentes sociedades
científicas en nivel mundial respecto al tema clínico.
Las regulaciones respecto el uso clínico de ASCs varían
dependiendo del país. En Estados Unidos pueden ser consideradas
como “producto tisular” o como “producto celular”. Los productos
tisulares deben cumplir normas estrictas de preparación,
almacenamiento y transporte para ser utilizados, mientras que los
productos celulares caen dentro de la categoría “droga biológica”
y debe ser testeada su eficacia en estudios de fase 1, 2 y 3. Por
lo tanto, el debate actual se centra en si la digestión enzimática
y uso clínico de la SVF constituye mínima manipulación del
tejido o se pasa a la categoría de droga biológica. En la última
actualización de la FDA al respecto consideran la digestión
enzimática y disrupción mecánica más que mínima manipulación
de tejido, ya que se eliminan componentes estructurales
de soporte, alterando las características originales del tejido
RegulatoryInformation/Guidances/Tissue/ucm427795.htm).
Sobrevida del tejido adiposo injertado
La teoría clásica de “sobrevida celular” sostiene que el tejido
adiposo trasplantado se mantiene vivo en tejido receptor si recibe
una adecuada nutrición (23). Por otro lado, existe la teoría de
“reemplazo celular” que sostiene que gran parte de los adipocitos
mueren y son subsecuentemente reemplazados por una nueva
generación durante los primeros tres meses. Esta novedosa teoría
propuesta por Kotaro Yoshimura evidencia como las ASCs trabajan
en respuesta a los cambios microambientales, tales como la
isquemia y las fuerzas mecánicas (24, 25).
El tejido adiposo no es sólo un órgano almacenador de
energía, también es un órgano endocrino, que libera múltiples
hormonas como leptina y adiponectina, regulando homeos-
tasis. Se compone de adipocitos, ASCs, células vasculares, peri-
citos, fibroblastos, macrófagos, linfocitos y tejido conectivo. El
tamaño de un adipocito es entre 50 y 150 µm y vive aproxi-
madamente 10 años en humanos. Las ASCs se localizan alre-
dedor de los capilares, responden ante la isquemia liberando
factor de crecimiento vascular y se diferencian en adipocitos y
células endoteliales (26). Los adipocitos muy grandes de indi-
viduos obesos mueren de isquemia relativa y son rodeados por
los macrófagos inflamatorios M1.
La remodelación del tejido adiposo es un balance entre la
apotosis/necrosis y la adipogénesis mediada por las ASCs. En
los tejido deficientes de células, como irradiados o crónica-
mente inflamados, cualquier tipo de remodelación del tejido
adiposo o cicatrización se ven limitada; por lo que el injerto
graso permitiría fertilizar este territorio y sería teóricamente
la solución correcta (27). La atrofia adiposa de la edad sería un
desbalance de este reemplazo celular.
Dentro de los componentes del tejido adiposo, los adipocitos
son más susceptibles de morir en condiciones isquémicas. En
contraste, las ASCs pueden permanecer vivas hasta tres días
y se pueden activar por señales de las células moribundas,
contribuyendo a la adipogénesis y angiogénesis (24, 25).
Luego del injerto graso, el tejido es sometido a isquemia y se
nutre por difusión plasmática proveniente del tejido receptor
por unos pocos días hasta la revascularización. Esto resulta en
muerte de muchos adipocitos en las primeras 24 horas y libe-
ración de múltiples factores procedentes tanto del tejido mori-
bundo como del tejido receptor. El tejido se infiltra de células
inflamatorias y luego de 72 horas las ASCs son activadas y tratan
de reparar el daño en conjunto con otras células (24, 28).
En los primeros tres meses luego del injerto existe un período
de remodelación sin adipogénesis. El injerto es categorizado
en tres zonas de la periferia al centro (1). Sobrevida (superfi-
cial), regeneración (intermedia), y necrosis (central) (figura 4).
La demarcación de la zona de sobrevida (100-300 µm de
grosor) de la zona de regeneración se define a la semana,
mientras que la demarcación entre la zona de regeneración y
la de necrosis ocurre entre la 2 y la 4 semana. La muerte de los
adipocitos ocurre desde las 24 horas de injerto y los adipocitos
muertos son rodeado por macrófagos M1 para fagocitosis,
sin embargo, el proceso de reabsorción toma meses. Por lo
tanto, el injerto puede mantener su volumen en las primeras 4
semanas aún existiendo necrosis. Los nuevos y pequeños prea-
dipocitos aparecen alrededor de los adipocitos muertos, sepa-
rados por una capa de macrófagos entre la 1º y 2° semana,
en la zona de regeneración y reemplazan a los muertos total-
mente a los tres meses. Mientras tanto, no se observa rege-
neración en la zona de necrosis. El radio de las 3 zonas puede
variar, dependiendo de la vacularidad del tejido receptor y de
los cuidados postoperatorios(24).
Aunque el peak del proceso de regeneración ocurre a 4
semanas, se completa a los 3 meses. La estabilización persiste
por varios meses y la reducción del volumen se puede apre-
ciar hasta el año. Los remanentes oleosos pequeños son
absorbidos por los macrófagos, mientras que las gotas de
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(1) 93-106]