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ataxias cerebelosas autosómico dominantes y recesivas, otros
coreas como neuroacantocitosis y neuroferritinopatías, entre
muchos otros cuadros neurológicos.
En los cuadros de inicio temprano, el deterioro cognitivo puede
ser el síntoma cardinal o asociarse a otras manifestaciones
clínicas prominentes, tales como trastornos del movimiento,
manifestaciones psiquiátricas, ataxia, enfermedad de
motoneurona o migraña. De cualquier forma, debido al menor
índice de sospecha en individuos jóvenes, existe una mayor
probabilidad de atribuir erróneamente las manifestaciones a
un trastorno mental, retrasando el diagnóstico.
Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades se
superponen, por lo que la anamnesis, examen físico y
exámenes de apoyo no bastan para establecer el diagnóstico
definitivo. Ello requeriría la identificación de mutaciones
causales en el afectado o portador. El diagnóstico molecular
en etapas tempranas o presintomáticas tiene muchas
aplicaciones relevantes (1).
Si bien no existen intervenciones que permitan prevenir
la aparición de una de estas enfermedades o curarlas, el
diagnóstico preciso favorece una mejor planificación de los
cuidados que el afectado requerirá. Esto es de gran relevancia
para la calidad de vida de las familias.
Por otra parte, existe una tendencia creciente entre familiares
de pacientes con enfermedades neurodegenerativas a
interesarse por identificar su estatus de portadores. Ello
les permitiría tomar decisiones reproductivas, implementar
medidas que permitan retrasar la aparición de los síntomas
y establecer un diagnóstico precoz. Se ha establecido
que contar con el diagnóstico de una enfermedad
neurodegenerativa heredable tiene beneficios emocionales
al reducir la ansiedad asociada a la incertidumbre y al
proveer información necesaria para la toma de decisiones
(2).
Los ensayos clínicos para fármacos que pudieran beneficiar
a los pacientes requieren la evaluación del efecto en una
muestra de pacientes con una misma condición, ya que los
mecanismos fisiopatológicos del deterioro son diferentes
entre ellas. Actualmente están en evaluación terapias
gen-específicas por lo que el diagnóstico preciso cobrará
cada vez más importancia práctica (3). La identificación
de portadores es relevante para el desarrollo de ensayos
clínicos en etapas en las que el daño celular propio de las
enfermedades aun no está instalado. Por ejemplo, en el último
año se inició la administración de potenciales modificadores
de la expresión de la huntingtina mutante (proteína alterada
en EH) en individuos portadores asintomáticos de la mutación
y quienes tarde o temprano desarrollarían la -hasta ahora
letal- enfermedad.
A nivel de investigación básica, los hallazgos en pacientes con
formas familiares de estas enfermedades han contribuido a
expandir el conocimiento de los mecanismos involucrados en
las formas esporádicas. Es el caso de la identificación del rol
de synucleina y LRRK2 en la enfermedad de Parkinson (EP).
En la actualidad, se encuentran disponibles en el mercado
exámenes para identificar mutaciones causales de las
patologías de interés. Ellos se basan en técnicas de
secuenciación de última generación que pueden enfocarse en
el análisis de un gen (por ejemplo, para el diagnóstico de EH),
en un grupo de genes asociados a una misma enfermedad (por
ejemplo, EA, DFT), o a un grupo amplio de enfermedades (por
ejemplo, panel de demencias por medio de secuenciación de
última generación). La secuenciación masiva, con cobertura
de exoma completo o genoma completo, suele no estar
indicada debido a que la mayoría de los casos son explicados
por algunas de las mutaciones cubiertas por los paneles
disponibles, y por el alto número de hallazgos inespecíficos
que pueden surgir de este tipo de estudios (1). El tipo de
examen a solicitar depende del tipo de síntomas del paciente
y eventuales familiares afectados y del número de genes
conocidos para los diagnósticos presuntivos.
En Chile en la actualidad el diagnóstico molecular de algunas
enfermedades monogénicas se realiza para casos individuales.
Si bien las condiciones estudiadas con mayor interés son
los trastornos del desarrollo (4), también se han reportado
algunos casos de enfermedades neurodegenerativas en
que se ha confirmado la sospecha diagnóstica (5–9). Sin
embargo, la disponibilidad de centros y profesionales para
efectuar la asesoría genética, así como para realizar las
técnicas de biología molecular, el análisis bioinformático y
la interpretación de los resultados, está lejos de cumplir las
necesidades de la población chilena (10). El contar con estos
servicios en nuestro medio mejoraría la atención ofrecida a
los pacientes y familias de nuestro país. Es esperable que,
al menos en una etapa inicial, los costos de las técnicas de
biología molecular sean mayores que en el extranjero debido
a que dichas técnicas han sido optimizadas para grandes
cantidades de muestras. Sin embargo, habría una ventaja
clara en cuanto a los riesgos de pérdida de trazabilidad de
la muestra o de brechas en la confidencialidad de los datos.
Estos estudios no están cubiertos por las aseguradoras de
salud, y para enfrentar esta brecha en el acceso a los servicios
es imprescindible que sean realizados en nuestro país.
Más fundamental aún, desarrollar localmente estas
herramientas permitiría efectuar el proceso diagnóstico en
[DIAGNÓSTICO GENÉTICO PARA ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. UN IMPORTANTE DESAFÍO PARA CHILE - Dr. Marcelo Miranda C. y col.]