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el contexto adecuado de trabajo en equipo incluyendo al
médico tratante y al profesional que realice el asesoramiento
genético. El médico tratante es quien plantea un diagnóstico
presuntivo de manera de establecer la correcta indicación del
examen de diagnóstico molecular. El asesoramiento genético
debe efectuarse en la etapa previa y posterior a la realización
del examen, incluyendo información completa sobre cuál
es el alcance del estudio, la adecuada interpretación de
los resultados y asesoría en relación a la eventual inclusión
de familiares cuyo riesgo pueda concluirse de este primer
estudio, considerando siempre el derecho a no querer
saber. Sin estos elementos, la revelación de un diagnóstico
desfavorable, puede resultar en un malestar emocional
incluso severo (11).
Genética de las enfermedades
neurodegenerativas hereditarias
Enfermedad de Parkinson (ver Tabla 1)
a) Formas autosómico dominantes
Un hito importante en la historia de esta enfermedad se
produjo en 1997 cuando se comunicó el estudio de la
familia Contursi, llamada así por la localidad en Italia donde
residía, con más de 50 afectados en 5 generaciones (12).
Esta familia presentó una forma autosómica dominante (AD)
de EP que por otra parte era bastante similar en los aspectos
clínicos a la forma esporádica y clásica descrita por James
Parkinson en 1817. El estudio genético de la familia señalada
llevó al descubrimiento del rol de la proteína synucleína
en la patogenia de la enfermedad (13). La synucleína está
presente en los cuerpos de Lewy, inclusión intraneuronal
característica a nivel patológico de la enfermedad. El
gen SNCA que codifica la proteína synucleína presentaba
duplicaciones o triplicaciones: a mayor carga de la
mutación, más severo el fenotipo, semejando a la demencia
por cuerpos de Lewy o atrofia multisistémica. El rol de
esta proteína sináptica neuronal no está aclarado, pero se
sabe que es importante en la transmisión de información
interneuronal. Se observa esta mutación hasta en el 2% de
los casos familiares con herencia AD (14). Más frecuente
es la mutación del gen LRRK2 (acrónimo de leucine-
richrepeatkinase 2) que da cuenta de 10-20% de los casos
AD (7), y también se observa en casos esporádicos. La clínica
también es indistinguible de la forma clásica de Parkinson.
La penetrancia de la expresión clínica es edad dependiente
y varía de 30 a 70% a los 80 años (15).
b) Formas autosómico recesivas
El hallazgo de mutaciones en el gen SNCA abrió el paso a la
investigación de la importancia de una serie de genes cuya
mutación explica también formas autosómico recesivas (AR)
de la enfermedad, con una edad menor de presentación, en
general antes de los 40 años. Se han descrito mutaciones
homocigotas y heterocigotas compuestas en 3 genes
principales: PRKN (parkin, causante de la forma denominada
PARK2), PINK1 (causante de PARK6), y DJ-1 (causante de
PARK7) (16, 17). Las mutaciones en PRKN son las más comunes
y explican la mitad de los casos familiares compatibles con
Tabla 1. Genes implicados en formas monogenéticas de la enfermedad de Parkinson y parkinson atípicos
Gen
Locus
Herencia
Fenotipo
Edad inicio (años)
SNCA
PARK1
AD
EP,PDD,DCL
20-85
PRKN
PARK2
AR
EOPD
16-72 (media 30)
PINK1
PARK6
AR
EOPD
20-40
DJ1
PARK7
AR
EOPD
20-40
LRRK2
PARK8
AD
EP
32-79
ATP13A2
PARK9/KRS
AR
P,D,O
11-16
GRN
FTDP-17
AD
DFT,DFT-ELA, SCB
45-83
MAPT
FTDP-17
AD
DFT,P,O,SCB
25-76
Abreviaturas: AD, autosomico dominante; AR, autosomico recesivo; SCB, síndrome cortico-basal; D, demencia; DCL, demencia con Cuerpos de Lewy;
EOPD, Enfermedad de Parkinson de inicio precoz; DFT, demencia frontotemporal; DFT-ELA, demencia frontotemporal-enfermedad de motoneurona;
DFTP-17, demencia frontotemporal con parkinsonismo ligada al cromosoma 17; SKR, Sìndrome de Kufor-Rakeb; O, signos oculomotores; P, parkin-
sonismo; EP, Enfermedad de Parkinson; PDD, Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(3) 332-337]