55 / 144
335
una herencia AR, con una edad de inicio antes de los 45
años, y también de un 15% de los casos esporádicos con
inicio antes de los 45 años. Las otras mutaciones en PINK1 y
PARK7 son más infrecuentes, dando cuenta de hasta 8% de
los casos familiares y 1% a 2% de los esporádicos de inicio
precoz, respectivamente. La posibilidad de la presencia de
mutaciones en estos genes es función de la edad de inicio:
mientras más precoz, más alta la probabilidad de hallar
mutaciones. Existe información de la patología subyacente
en algunos pacientes con mutación en PRKN en quienes no
se observan los típicos cuerpos de Lewy, lo que sugiere que
estas formas son distintas en su patogenia de las formas AD.
El fenotipo asociado a las mutaciones en PRKN se caracteriza
por un parkinsonismo de inicio precoz, respuesta muy
buena y prolongada a levodopa o agonistas, y a menudo un
curso benigno. El promedio de edad de inicio es alrededor
de los 30 años en la mayoría de los pacientes, pero también
se han descrito casos más tardíos. Las fluctuaciones motoras
y disquinesias por levodopa son frecuentes, mientras que
es raro que haya alteraciones cognitivas o autonómicas.
El fenotipo de mutaciones PINK1 y DJ-1 es muy similar
a lo descrito para PRKN. Además mutaciones en otros 3
genes, ATP13A2 (9), PLA2G6 y FBXO7, causan formas más
raras de parkinsonismo recesivo (PARK9, PARK14 y PARK15,
respectivamente). Ellas se caracterizan por un inicio
muy precoz (
<
30 años) y características clínicas atípicas
(signos piramidales, distonía, alteraciones oculomotoras y
cognitivas) (18).
Enfermedad de Alzheimer
Se diagnostica la forma familiar de EA en familias que tienen
más de un miembro con demencia (usualmente varias
personas afectadas en más de una generación) en la cual la
edad de inicio de la enfermedad es consistentemente antes
de los 60-65 años y a menudo antes de los 55 años.
Se conocen principalmente mutaciones en 3 genes en esta
variedad de Alzheimer (ver Tabla 2) :
PSEN1 (Presenilina 1), mutaciones en este gen dan cuenta
de 30%-70% de todos los casos precoces (19); APP (Proteína
precursor del amiloide), una de las primeras mutaciones
descritas y constituyen entre el 10-15% de los casos; y PSEN2
(Presenilina 2) que dan cuenta de no más del 5% de las formas
familiares (20).
Demencia frontotemporal
En una demencia de aparición precoz (
<
de 55 años) también
es importante descartar una DFT, que según las actuales
cifras de prevalencia constituye la demencia degenerativa de
aparición precoz más frecuente (ver en este mismo número
los artículos de Drs. Lillo y Leyton). Una de las mutaciones más
reconocidas en la actualidad corresponde a la expansión de
una secuencia repetida de seis nucleótidos en el gen C9orf72
(21). Esta mutación es especialmente frecuente cuando
existe historia familiar de enfermedad de motoneurona, pero
también se encuentra en casos sin este antecedente.
Tabla 2. Genes asociados con demencias hereditarias
Gen
Enfermedad
Penetrancia a lo largo de la vida (%)
APP
EA
100
PSEN1
EA
100
PSEN2
EA
Cercano a 100
APOE
EA
FACTOR DE RIESGO (disponible CLC)
MAPT
DFT
Cercano a 100
GRN
DFT
Cercano a 100
C9orf72
DFT-ELA
Cercano a 100
FUS
DFT-ELA
Cercano a 100
HTT
EH
100
PRNP
ECJ
Cercano a 100
(Adaptado de Goldman, 2015).
Abreviaturas: EA: Enfermedad
de Alzheimer; DFT: Demencia
fronto-temporal;
DFT-ELA:
Demencia
fronto-temporal
y enfermedad de motoneu-
rona; EH: Enfermedad de
Huntington; ECJ: Enfermedad
de Creutzfeldt–Jakob.
[DIAGNÓSTICO GENÉTICO PARA ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. UN IMPORTANTE DESAFÍO PARA CHILE - Dr. Marcelo Miranda C. y col.]