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(38), por esta razón, la velocidad de administración reco-
mendada es de 10-25mg/min, mientras que la máxima
recomendada se ha establecido en 50mg/min, en espe-
cial, para minimizar los efectos cardiovasculares de la FNT
(antiarrítmico clase IB, usado en la intoxicación por digo-
xina y en fibrilación auricular, con acción vasodilatadora
periférica e inotropismo negativo) y del propilenglicol, el
que podría causar bradicardia y asistolia en dosis tóxicas
(38,41). A pesar de que el suero fisiológico es su disol-
vente descrito, se recomienda no diluir, menos aún en
suero glucosado, debido a la formación de cristales que
generan un precipitado incoloro (42). Al ser una formula-
ción liposoluble, la FNT atraviesa rápidamente la Barrera
Hemato Encefálica (BHE), alcanzando una concentración
máxima (Cmáx) a los 15 min (38). Esto ocurre sólo con
la fracción activa (10%), ya que el 90% restante, unido
a albúmina, no puede atravesar la BHE (41). Por su alta
afinidad a proteínas plasmáticas, en pacientes en estado
de hipoalbuminemia, insuficiencia renal y hepática, se
ha asociado con la acumulación de compuestos endó-
genos que desplazan a la FNT de los sitios de unión de
proteínas plasmáticas (34). Por esta razón, en pacientes
en estos estados, se recomienda la medición de niveles
plasmáticos de FNT libre (1-2μg/mL) por sobre la medi-
ción de FNT total (10-20μg/mL), y a pesar de que este
rango de FNT libre corresponde al ampliamente utilizado,
se recomienda considerar el factor temperatura en esta
medición, ya que la unión de FNT a proteínas disminuye
significativamente al aumentar la temperatura, por ello,
se han sugerido rangos de FNT libre de 0.8-1.6μg/mL
para análisis realizados a temperatura ambiente, mante-
niéndose el rango habitual para mediciones realizadas a
37°C (temperatura fisiológica) (37). En Chile, la técnica
de medición de FNT libre es escasa y aunque existen
fórmulas, ecuaciones (ecuación de Winter-Tozer: FNT
libre estimada=((NP FNT total)/(0,2*Albúmina+0.1))*0.1))
y software de simulación farmacocinética que estiman la
cantidad de FNT libre, se recomienda la medición plasmá-
tica, debido a que estas fórmulas sólo contemplan la albú-
mina plasmática del paciente, el NP de FNT total y el ClCr,
sin considerar la competencia por la unión a proteínas
plasmáticas de compuestos endógenos (ácidos grasos
libres, bilirrubina y compuestos urémicos (37,40) y las
interacciones farmacológicas (34,37). En este sentido, el
ácido valproico, la tolbutamida, el ácido acetilsalicílico y
algunos AINEs desplazan a la FNT de la unión de proteínas
plasmáticas, pudiendo verse aumentado el porcentaje de
FNT libre, si el desplazamiento además inhibe su meta-
bolismo. FAEs inductores enzimáticos, como la carba-
mazepina y fenobarbital, producen efectos variables e
impredecibles sobre la concentración de FNT. Por otro
lado, la oxcarbazepina (
>
1200mg/día), topiramato y
ácido valproico, pueden incrementar las concentraciones
séricas de FNT (34). El volumen de distribución (Vd) de FNT
es de 0,7±0,1Lkg. Menos del 5% de una dosis se excreta
sin cambios, y posee una alta variabilidad interindividual,
debido a ser ampliamente hidroxilada, principalmente por
CYP2C9 y CYP2C19, a un metabolito inactivo. La elimi-
nación sigue una farmacocinética no lineal de Michae-
lis-Menten, es decir, la tasa de metabolismo disminuye al
aumentar la dosis, pudiendo saturarse incluso en rangos
de niveles terapéuticos (40). Por lo tanto, pequeños
incrementos en la dosis, pueden traducirse en aumentos
desproporcionados de la concentración sérica (34,35). El
T½ de FNT depende de la concentración plasmática. En
adultos y pacientes geriátricos con NP
>
10mg/L, el T½
puede variar entre 30-100h, mientras que en niños y en
pacientes neurocríticos, puede ser menor a 10h (34). En
este contexto de la cinética errática de este FAE, se pueden
observar importantes efectos adversos mayoritariamente
concentración dependiente, que van desde reacciones
dermatológicas (rash, síndrome Stevens-Johnson, necró-
lisis epidérmica tóxica, etc), hepáticas (hepatotoxicidad,
Reacción a Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos o
DRESS
) y neurológicas (ataxia, diplopia, nistagmus, incluso
se han descrito efectos neuroconductuales con deterioros
cognitivos) (34,35,41).
Levetiracetam
Levetiracetam (LEV) se absorbe rápidamente luego de
la administración oral, obteniéndose Cmáx plasmática a
las 1.3h, con una biodisponibilidad (BD) mayor al 95%.
Debido a la buena BD de LEV oral, se han realizado estu-
dios en individuos sanos, que avalan la intercambialidad
de la administración oral versus la endovenosa (43), lo que
posibilitaría el uso de LEV oral para dosis de carga, en caso
de no contar con la presentación endovenosa. La fracción
de absorción no se altera en presencia de alimentos, sólo se
enlentece (27,34). LEV no se une a proteínas plasmáticas,
y aunque los datos de su distribución en tejidos humanos
no se han objetivado, se ha descrito que penetra rápida-
mente a líquido cefalorraquídeo (LCR) alcanzando la Cmáx
a las 3-5 horas, con un Vd aparente de 0.5-0.7L/kg, el
que se ve disminuido en pacientes críticos, alcanzando los
0.21L/kg (1.28). Su cinética es lineal, siendo proporcional
a los rangos de dosificación establecidos (500-4000mg),
sin evidencia de acumulación tras múltiples dosis. El
estado estacionario se alcanza entre las 24 y 48h. A pesar
de que el T½ varía entre 6-8h (5.2h en pacientes críticos
(1) y 10-11h en pacientes geriátricos), el intervalo de
administración se ha establecido en cada 12h, debido a
la afinidad por el sitio de acción, que el flujo de salida del
LEV del LCR y del extracelular, observándose una prolon-
gación de entre el 50-100% del T½. Aproximadamente
[FARMACOLOGÍA EN EL PACIENTE NEUROCRÍTICO, FOCO EN LA TERAPIA ANTICONVULSIVANTE - Q.F. Milka Darlic y col.]