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INTRODUCCIÓN
Las metástasis cerebrales son los tumores cerebrales más
frecuentes, correspondiendo cerca del 90% del total de
éstos. Se estima que entre el 10 y 40% de los pacientes con
cáncer presenta metástasis cerebrales (1), su incidencia va en
aumento dada la mayor sobrevida media de los pacientes con
las terapias actuales.
CÁNCER PRIMARIO
Si bien casi cualquier tumor puede potencialmente causar
metástasis cerebrales, el cáncer pulmonar el tumor primario
más frecuente 39-56% del total de los casos, de los cuales
la mayoría son cáncer pulmonar de células no pequeñas,
NSCLC), seguido por mama (13-19%), melanoma (6-11%),
tumores del tracto gastrointestinal (6-9%), renal (2-6%) y
otro/desconocido (4-12%) (1-3). Estos porcentajes coinciden
con lo publicado a nivel nacional (4). Entre el 60 y 80% de los
pacientes que presentan una metástasis cerebral tendrán al
diagnóstico otra metástasis sistémica sincrónica.
FISIOPATOLOGÍA
Las metástasis cerebrales ocurren en su gran mayoría por
diseminación hematógena, siendo la invasión por contigüidad
menos común. Es interesante observar que la distribución de
las metástasis cerebrales es proporcional al flujo sanguíneo
de la zona en cuestión, ubicándose 80% de las lesiones en
cerebro, 15% en el cerebelo y 5% en el tronco cerebral (5).
El primer paso para que pueda ocurrir diseminación hema-
tógena es la invasión de la pared arterial a nivel del tumor
primario, permitiendo de esta forma que algunas células
neoplásicas se desprendan y entren al torrente sanguíneo.
Luego esta célula debe ser capaz de adherirse a la vascula-
tura cerebral; este proceso depende de una serie de media-
dores (6). Una vez adherido a la pared vascular, las células
neoplásicas deben cruzar la barrera hematoencefálica, la cual
está compuesta de un endotelio no fenestrado con uniones
intercelulares de oclusión (
tight junctions
), que recubre la
microvasculatura del cerebro y limita la entrada de macro-
moléculas y células al parénquima encefálico (7). La barrera
hematoencefálica y la ausencia de un sistema linfático le
confieren al cerebro protección significativa a la entrada de
muchas drogas y microorganismos, pero eventualmente no
es capaz de impedir la entrada de las células neoplásicas (8).
Los mecanismos utilizados por las células neoplásicas para
atravesar la barrera hematoencefálica son motivo de estudio,
pero ya se ha demostrado que existen al menos dos meca-
nismos: atravesando de manera para-celular (entre las células
de la barrera) y trans-celular, causando la muerte directa de
células de la barrera (9). En el caso de la entrada para-celular,
las células neoplásicas deben destruir las uniones de oclusión
existentes entre las células del endotelio; para esto deben
tener la capacidad de expresar proteasas y mediadores infla-
matorios (6,10,11).
Una vez que se ha atravesado la barrera hematoencefálica, las
células neoplásicas pasan a la microvasculatura del cerebro y
desde ahí se extravasan al tejido. La supervivencia y prolife-
ración desde ese momento en adelante es altamente depen-
diente de la capacidad de mantener un adecuado suministro
de oxígeno y nutrientes, lo cual explica que las células neoplá-
sicas se mantienen muy próximas a la vasculatura, prolife-
rando inicialmente a lo largo de las paredes vasculares (12),
lo cual lleva a remodelación y cooptación de la vasculatura
preexistente (13). Este proceso ha sido recientemente estu-
diado en modelos animales de adenocarcinoma pulmonar y
de mama, observando que las células metastásicas cooptan
a los vasos del cerebro mediante la expresión de la proteína
neuroserpina, que bloquea la generación de plasmina, la cual
protege al cerebro de metástasis mediante la promoción de la
apoptosis de las células neoplásicas e inhibe su propagación a
lo largo de la vasculatura (14). También algunos tumores son
capaces de gatillar la formación de nuevos vasos sanguíneos
(angiogénesis) mediada principalmente por VEGF-A, el cual es
expresado de forma constitutiva por algunas células neoplá-
sicas, como por ejemplo las del adenocarcinoma pulmonar.
Es importante notar que, a nivel genómico, las metástasis
pueden tener diferencias significativas con el tumor primario.
Por ejemplo, un reporte reciente de Brastianos et al. (15)
comparando las mutaciones presentes en pacientes con
adenocarcinoma pulmonar y metástasis cerebrales asociadas
muestra que estas son ricas en mutaciones que involucran las
vías de quinasas dependientes de ciclinas y el eje PI3K/AKT/
mTOR. Avances en la genómica tendrán impacto significativo
sobre el desarrollo de nuevas terapias para el manejo de las
metástasis cerebrales.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Cada día es más frecuente que el diagnóstico se establezca
en pacientes en ausencia de síntomas neurológicos, como
hallazgo dentro del estudio de etapificación o diseminación,
mediante el uso de técnicas de imágenes.
En los casos que existen manifestaciones clínicas, éstas
van a depender de la localización, tamaño y edema perile-
sional que generen las metástasis. Aquellas de gran tamaño
y edema generalmente se manifiestan con cefalea como
síntoma principal, debido a la hipertensión endocraneana
que se produce. Algo similar ocurre en los casos donde la
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(3) 437-449]