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[NUEVAS TERAPIAS EN EL MANEJO DE LOS GLIOMAS DE ALTO GRADO - Dr. Raúl Valenzuela]
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Algunos autores han encontrado presencia de proteínas y
ácidos nucleicos de citomegalovirus en las células tumorales
de glioblastoma pero, no en las células del tejido normal adya-
cente (8) y han planteado la hipótesis que la presencia de
este virus favorece la desdiferenciación y progresión tumoral.
Basados en esta hipótesis se ha planteado usar valganciclovir
como tratamiento aditivo a la radio/quimioterapia
standard
del
protocolo Stupp
. El estudio original prospectivo, randomizado,
controlado y doble ciego (Estudio VIGAS) no logró demostrar
diferencias significativas en sobrevida libre de progresión
ni en sobrevida total para el grupo de pacientes a los que se
les adicionó valganciclovir comparado con el grupo placebo.
Sin embargo, un posterior análisis retrospectivo de pacientes
tratados con valganciclovir realizado por esos mismos investi-
gadores y que incluía a pacientes del estudio VIGAS y a otros
pacientes adicionales, encontró que en aquellos pacientes que
habían recibido tratamiento con valganciclovir por más de 6
meses, la mediana de sobrevida era francamente superior a la
de pacientes control contemporáneos, obteniendo medianas
de sobrevida superiores a 30 meses (9). Estas sobrevidas inusi-
tadamente altas para cualquier tratamiento de GBM, a pesar
de las limitaciones de un análisis retrospectivo, han desper-
tado un gran interés y han suscitado una fuerte controversia. A
pesar del alto costo del tratamiento éste resulta muy atractivo
por su buena tolerabilidad y porque la droga está fácilmente
disponible para otras indicaciones.
Las principales objeciones a este tratamiento tienen que ver con
la naturaleza retrospectiva del estudio y con un posible sesgo
de selección dado que se exige como condición de ingreso al
análisis, el haber recibido la droga por un período de al menos
6 meses, de esa manera se excluye a los pacientes de peor
pronóstico, éstos progresan o fallecen antes de ese período
y entonces la muestra se enriquece en pacientes de mejor
pronóstico. Otro fuerte argumento en contra de la utilidad del
valganciclovir es que el estudio metodológicamente más apro-
piado (VIGAS) haya sido negativo, si bien eso podría deberse a
falta de potencia estadística y a insuficiente tiempo de exposi-
ción a la droga. Finalmente hay objeciones al concepto mismo
que el citomegalovirus juegue un rol en la patogenia del GBM,
porque los estudios de búsqueda de citomegalovirus en tejido
tumoral que diversos autores han realizado, han entregado
resultados conflictivos. En algunos de ellos se reporta que la
presencia del virus es muy frecuente y en otros que es excep-
cional, esta discrepancia se debe probablemente a diferencias
en las técnicas de detección que se usaron. En todo caso, aún
en los estudios positivos, la cantidad de proteínas y especial-
mente de ácidos nucleicos es bastante escasa y su presencia no
implica infección propiamente tal (hasta ahora ningún estudio
ha logrado probar una genuina infección por el citomegalovirus)
(10,11).
En suma, la evidencia actual no avala la utilidad del tratamiento
con valganciclovir, aunque no la descarta completamente, asunto
que debiera ser estudiado en un adecuado ensayo clínico pros-
pectivo, controlado, randomizado y doble ciego. Actualmente no
se justifica el uso de valganciclovir para pacientes con GBM fuera
de un estudio clínico.
TERAPIAS ANTIANGIOGÉNICAS
GBM es uno de los cánceres más vascularizados que existen y
en este tumor se encuentra altos niveles de expresión del factor
pro-angiogénico VEGF (
vascular endothelial growth factor
), esto
hace que la angiogénesis sea un blanco terapéutico interesante.
Se espera que al atacar la angiogénesis se obtenga una acción
antitumoral mediada por varios mecanismos: una inhibición de la
vascularización necesaria para la nutrición de las células neoplá-
sicas, un posible efecto tóxico directo contra las células glioma-
tosas que expresen VEGF o su receptor, una disrupción del nicho
microvascular tumoral que provee un microambiente favorable
a las células troncales gliomatosas (“
tumor stem cells
”) y además
una normalización funcional y estructural de la microvasculatura.
Esto hace cambiar sus características de permeabilidad y capa-
cidad de aporte de oxígeno y nutrientes desde una condición
de vasos anormales, preferencialmente favorable, para el desa-
rrollo de células neoplásicas, a una nueva condición de vasos más
normales que provee condiciones más favorables para las células
normales (12).
La normalización funcional de la microvasculatura, además
de producir un efecto propiamente antineoplásico, produce
también una disminución del edema vasogénico tumoral con un
importante beneficio clínico sintomático y una reducción de los
requerimientos de corticoides. Esta mejoría en la permeabilidad
vascular también resulta en un cambio de la apariencia radio-
lógica del tumor, disminuyendo su reforzamiento con el medio
de contraste y pudiendo producir una “pseudo-respuesta”. Es
factible que la mayor parte de la respuesta observada a terapias
antiangiogénicas sea atribuible a sus efectos sintomáticos/anti
edema y a sus efectos imagenológicos y que la acción sobre el
tumor sea más bien citostática en vez de tumoricida.
El agente antiangiogénico mejor estudiado actualmente
es un anticuerpo monoclonal humanizado contra VGEF, el
Bevacizumab (Avastin
®
). Este medicamento fue estudiado
en pacientes con GBM en primera recurrencia a dosis de
10mg/kg cada 2 semanas como agente único o en combinación
con irinotecan obteniéndose interesantes resultados. Las tasas
de respuesta fueron del orden de 30%, las medianas de sobre-
vida libre de recurrencia del orden de 4 meses y las medianas
de sobrevida total del orden de 8-9 meses. Estas cifras que son
claramente mejores que las obtenidas históricamente con otras
terapias e hicieron que la FDA aprobara su indicación en GBM