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adversos, además de una posiblemantención prolongada de su efecto
a lo largo del tiempo previniendo eventuales recurrencias. Dado que
el tumor para poder desarrollarse ha logrado de algún modo evadir
al sistema inmune, el desafío es lograr estimularlo y dirigirlo para que
produzca una respuesta antitumoral eficaz. Otro problema importante
es la heterogeneidad antigénica de las células tumorales y su varia-
bilidad a lo largo del tiempo, por lo tanto, es necesario atacar múlti-
ples antígenos blanco y/o que el antígeno blanco sea esencial para la
sobrevida y desarrollo del tumor, de modo que si las células dejan de
expresarlo, entonces el tumor detenga su desarrollo.
A pesar de un gran esfuerzo de investigación, hasta ahora son
escasas las vacunas que han logrado mostrar resultados clínicos
promisorios.
Rindopepimut
es una vacuna peptídica que produce una
respuesta inmune de tipo humoral y celular contra el receptor
a EGF truncado EGFvIII, el cual está presente específica y única-
mente en las células gliomatosas de un 20% de los pacientes con
GBM. En pacientes con GBM recurrente cuyo tejido es positivo a
la presencia de EGFvIII, su uso asociado a Bevacizumab mostró
un aumento en las tasas de respuesta, de sobrevida libre de
recurrencia y de sobrevida total al comparar con el uso aislado
de Bevacizumab en monoterapia (23). Un estudio de fase III en
pacientes con GBM recién diagnosticado en el cual se le admi-
nistró a todos los pacientes la radio/quimioterapia standard del
protocolo Stupp y se randomizó la adición de Rindopepimut vs
placebo (estudio ACT IV) no logró demostrar aumento de la sobre-
vida total con la vacuna; esto fue informado en un comunicado
emitido a principios de 2016 por la compañía desarrolladora de
la vacuna (
Celldex Therapeutics
), esta conclusión se basa en un
análisis interino del estudio que motivó la suspensión del reclu-
tamiento de pacientes. En este estudio negativo se encontró una
inesperadamente prolongada sobrevida total en el grupo placebo
(mediana de 21 meses) la cual no fue significativamente diferente
a la del grupo tratado con la vacuna. Es posible que la vacuna
tenga mayor efecto si se la administra en combinación con Beva-
cizumab debido a que éste tiene una acción potenciadora de
la respuesta inmune porque favorece la maduración de células
dendríticas y el tráfico endotelial de células T (24).
Otro tipo de vacunas consiste en la utilización de células presen-
tadoras de antígenos, específicamente células dendríticas
autólogas que son expuestas a un lisado de tejido tumoral del
propio paciente y que son estimuladas para que se activen, éstas
células activadas son posteriormente reinyectadas al paciente. Un
ejemplo de estas células dendríticas autólogas activadas corres-
ponde a la vacuna denominada
DCVax-L
. Si bien el proceso es
complicado y toma un tiempo para su preparación individual,
tendría la ventaja de ser personalizado para el repertorio anti-
génico del tumor propio de cada paciente en particular. Estu-
dios clínicos preliminares mostraron resultados interesantes,
con sobrevidas totales superiores a 30 meses en un grupo de
pacientes con GBM recién diagnosticado (25). Actualmente esta
vacuna está en un estudio de fase III y se espera la publicación de
sus resultados en poco tiempo más (26).
Se han desarrollado también otras vacunas contra otros blancos
antigénicos expresados en células gliomatosas y que están
ausentes en células normales; esta vacunas han mostrado resul-
tados preliminares interesantes pero aún están en etapas iniciales
de su desarrollo, entre éstas parecen promisorias la vacunación
con el complejo de proteína
heat-shock Gp 96
obtenida del
propio tejido tumoral de cada paciente (Complejo proteico autó-
logo HSPPC-96) y la vacuna de
células dendríticas presenta-
doras del antígeno pp65 de citomegalovirus.
MODULACIÓN INMUNE A TRAVÉS DE INHIBICIÓN DE
“
CHECKPOINTS
”
Dentro de las estrategias de supervivencia y crecimiento que utiliza
exitosamente el GBM para lograr desarrollarse está su capacidad de
evadir al sistema inmune mediante una inmunodepresión. Esta es
mediada por factores como la producción de
Transforming Growth
factor
(TGF-
β
) y la expresión y activación de moléculas inmuno-
reguladoras; estas últimas actúan en el proceso de presentación
antigénica como moléculas coestimuladoras de acción inhibitoria
sobre la célula T (“
checkpoints
”) evitando su activación y generando
una inmunotolerancia al antígeno. Las moléculas inmunoregula-
doras o
checkpoints
también actúan inhibiendo una excesiva proli-
feración de las células T ya activadas y su expresión aumenta en
respuesta a la activación de las células T, de este modo ejercen un
feed-back
negativo que evita una respuesta inmune descontrolada.
Los “
checkpoints
” más estudiados en cáncer corresponden a
la activación en la célula T de los receptores PD-1 (suscep-
tibles a inhibición con Nivolumab o Pembrolizumab) y
de los receptores CTLA-4 (susceptibles a inhibición con
Ipilimumab).
La inhibición de CTLA-4 y de PD-1 permite liberar una respuesta
inmune antitumoral que estaba basalmente inhibida produciendo
así una eficaz destrucción de células tumorales; este concepto ha
demostrado su efectividad y utilidad clínica en el tratamiento de
melanoma y de cáncer pulmonar no células pequeñas, incluso
en pacientes con metástasis cerebrales de estos tumores. Su
uso en GBM está recién explorándose, pero parece promisorio.
Un estudio preliminar con Ipilimumab combinado con Beva-
cizumab en pacientes con GBM recurrente mostró sobrevida a
seis meses de 70% (27). Hay estudios en curso para Nivolumab
y para Pembrolizumab ya sea en monoterapia o en combinación
con bevacizumab; la combinación de Nivolumab con Ipilimumab
resultó tener una alta incidencia de toxicidad por lo que se
suspendió esa rama del ensayo clínico que la estudiaba (28,29).
[NUEVAS TERAPIAS EN EL MANEJO DE LOS GLIOMAS DE ALTO GRADO - Dr. Raúl Valenzuela]