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recurrente y llevaron a que actualmente ésta sea una indica-
ción ampliamente usada a nivel mundial. Este mismo estudio
no encontró diferencias significativas entre el grupo que usó
bevacizumab como monoterapia versus el grupo en que se lo
combinó con irinotecan, excepto por una mayor toxicidad en
este último grupo (13). Hasta ahora ninguna droga ha demos-
trado fehacientemente mejorar o potenciar el beneficio de
bevacizumab al combinarla con éste, es decir, no se obtiene
mejores resultados que con bevacizumab en monoterapia.
El uso de bevacizumab, por su particular mecanismo de
acción y por sus efectos sobre la permeabilidad vascular y la
apariencia radiológica del tumor, ha producido un aumento en
la incidencia de un tipo de patrón de recurrencia de aspecto
infiltrativo/difuso en el cual no se ve un crecimiento de masa
lesional que se refuerza con contraste (14). Otra particularidad
de esta terapia es que, en algunos casos, se ha observado una
violenta y acelerada progresión tumoral al suspenderlo; por
este motivo hay un estudio clínico en curso que busca deter-
minar si los pacientes que ya están recibiendo bevacizumab al
momento de la progresión debieran de todas maneras conti-
nuarlo (15).
En vista de los positivos resultados obtenidos en pacientes con
GBM recurrente, se hicieron dos estudios en pacientes de novo
explorando si era beneficioso el adicionar bevacizumab al trata-
miento inicial con radio/quimioterapia del protocolo Stupp.
En ambos estudios se observó solamente un aumento de la
sobrevida libre de progresión, parámetro que ofrece algunos
reparos a su interpretación debido a los ya comentados efectos
imagenológicos y anti edema del medicamento. No se observó
mejoría en la sobrevida total en ninguno de los dos estudios,
aunque esto en parte se podría deber a que un tercio de los
pacientes del grupo placebo recibió bevacizumab de rescate
una vez que cayeron en recurrencia, lo cual podría atenuar
eventuales diferencias de sobrevida con el grupo inicialmente
tratado con bevacizumab (16,17).
Se ha usado otros agentes anti-angiogénicos distintos al
bevacizumab sin que hasta ahora hayan demostrado bene-
ficios que signifiquen un real progreso respecto al trata-
miento standard. Cediranib, un inhibidor de tirosina kinasa
con acción sobre múltiples subtipos de receptor de
VEGF, no demostró diferencias significativas al compararlo
con Lomustina en pacientes con GBM recurrente (18).
Enzastaurina, un inhibidor de proteína kinasa C con
acción antiangiogénica y acción antigliomatosa directa,
tampoco mostró diferencia con Lomustina en pacientes con
GBM recurrente (19). En pacientes de novo, la adición a la
radio/quimioterapia de Cilengitide, un inhibidor selectivo de inte-
grina
α
v
β
3-
α
v
β
5, no demostró beneficio en pacientes con MGMT
metilado y tampoco en pacientes con MGMT no metilado (20,21).
TERAPIA DIRIGIDA CONTRA SEÑALES INTRACELULARES
DE CRECIMIENTO
El estudio genético de GBM ha encontrado que en la mayoría de
estos tumores hay alteraciones en los sistemas de señales intra-
celulares que normalmente regulan la entrada al ciclo celular y
su progresión y que lo detienen y propician la apoptosis cuando
detectan daño genético o condiciones en las que es inapropiado
que haya multiplicación celular; estos sistemas corresponden
principalmente a las vías Rb y p53. En más del 80% de los casos
de GBM se encuentra alteración de función en al menos una de
estas vías. A esta falla en el control de la proliferación, se agregan
variadas alteraciones en las vías de señales intracelulares estimu-
latorias de la proliferación celular, ya sea a nivel de tirosina kinasas
asociadas a receptores de factores de crecimiento o, más distal-
mente, a nivel de señales secundarias o terciarias, produciendo
un aumento de señales estimulatorias o una disminución de su
inhibición; estas alteraciones se encuentran en más del 80% de
los casos de GBM; el resultado final, es una proliferación celular
descontrolada.
Para el caso de GBM resulta particularmente relevante la muta-
ción o amplificación del receptor para EGF, presente en un 40%
de los casos; aproximadamente una mitad de ellos (un 20% del
total de los GBM, especialmente pacientes mayores de 50 años)
tiene específicamente la mutación EGFvIII que produce una
molécula truncada que está constitutivamente activada, aún en
ausencia de ligando.
En vista de estos datos, resulta particularmente atractivo el
tratar de inhibir o detener esta sobre-estimulación de señales
proliferativas a diferentes niveles, tal como ya se ha hecho
exitosamente en otras neoplasias, principalmente mediante
inhibidores de tirosina kinasas asociadas a receptor. Desgraciada-
mente este enfoque no ha resultado fructífero para GBM; hasta
ahora se ha probado sin éxito diferentes inhibidores de tiro-
sina kinasas asociadas a receptores de factores de crecimiento,
especialmente de EGF, PDGF, C-met; también se ha intentado
infructuosamente inhibidores de señales más distales como
Ras/RAF, mTOR y Proteína Kinasa C. Las causas de este fracaso
parecen deberse a que las células de GBM tienen múltiples alte-
raciones simultáneas en diferentes vías y sitios correspondientes
a múltiples factores de crecimiento, entonces la inhibición de una
de ellas es compensada por vías alternativas redundantes. Tal vez
se pueda tener mejor éxito con drogas cuyo efecto sea en múlti-
ples sitios y a múltiples niveles o con combinación de múltiples
drogas de acción complementaria (22).
VACUNAS ANTITUMORALES
Un concepto muy atractivo es la inducción de una respuesta
inmune activa contra el tumor porque este enfoque tendría la
ventaja teórica de una mayor selectividad y menores efectos
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(3) 401-408]