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VIRUS ONCOLÍTICOS
El uso de virus que producen lisis celular con tropismo selec-
tivo para las células gliomatosas produciría su efecto antitu-
moral no sólo por destrucción directa de las células tumorales
sino también por una activación del sistema inmune al exponer
antígenos intracelulares previamente ocultos y combinarlos con
antígenos virales favoreciendo su inmunogenicidad. La impor-
tancia de esta inmunoestimulación es tanto o más relevante
que la destrucción directa por lisis de las células tumorales. La
principal desventaja de este enfoque es que se requiere inyectar
los virus directamente en el tumor mediante una intervención
quirúrgica.
Los virus utilizados para este fin son agentes modificados por
ingeniería genética para que mantengan su capacidad de repli-
cación e infección pero que lo hagan en forma selectiva para
las células tumorales, respetando a las células normales. Un
ejemplo de esto es el virus polio modificado PVSRIPO que ha
mostrado resultados promisorios en estudios preliminares (30).
El receptor celular para virus PVSRIPO corresponde a CD155,
también llamada nectl-5, una molécula de adhesión que está
sobre-expresada en tumores neuroectodérmicos especial-
mente en sus células troncales tumorales (
“tumor stem cells
”).
Por otro lado, el virus ha sido modificado alterando un segmento
de su genoma que es crítico para iniciar la traducción de sus
proteínas en las células eucarióticas normales (se ha reempla-
zado su IRES (
internal ribosome entry site
) por el de un rinovirus);
como resultado, el virus es incapaz de replicarse en neuronas
normales y no es patogénico; sin embargo, el virus mantiene
su capacidad de multiplicación y de lisis en las células neoplá-
sicas porque en ellas está alterada la regulación de la traducción
de las proteínas virales y entonces ésta continúa ocurriendo a
pesar de la modificación del IRES (31). Otros virus oncolíticos
que están siendo estudiados clínicamente corresponden a virus
modificados genéticamente del tipo herpes simplex, parvovirus
y adenovirus (32-34).
TERAPIA GENÉTICA
La terapia genética antineoplásica consiste en introducir
genes en el tejido tumoral para así obtener el efecto deseado.
Podemos clasificar las diversas estrategias usadas para este fin
en tres tipos:
1. introducción de genes suicidas.
2. introducción de genes que potencien la respuesta inmune
antitumoral.
3. Introducción de genes supresores de tumores que restauren
el control de la multiplicación celular y la apoptosis.
Para la introducción de estos genes se requiere inyectarlos
directamente en el tumor mediante un procedimiento quirúr-
gico y para introducir el DNA a las células se usa habitualmente
un vector, como por ejemplo un virus replicación-deficiente con
tropismo selectivo o preferencial por las células tumorales.
Dentro de los
genes suicidas,
el más conocido es el caso
de la
Timidina Kinasa de Herpes Simplex
, enzima que
no existe en las células humanas y que hace que este virus
sea sensible al ganciclovir porque lo transforma en ganci-
clovir trifosfato que es el verdadero metabolito tóxico para las
células que estén sintetizando DNA. La estrategia consiste en
introducir este gen a las células tumorales y luego administrar
ganciclovir, produciendo así la muerte de las células que están
en proceso de replicación; esto tiene además un efecto
“espec-
tador inocente”
consistente en la destrucción de células tumo-
rales adyacentes que no han sido infectadas por el gen. Este
efecto “espectador inocente” es probablemente mediado por la
incorporación de ganciclovir trifosfato liberado desde las células
tumorales infectadas y ya destruidas y también por una activa-
ción del sistema inmune. Un estudio de fase III que usó ganci-
clovir y que se hizo previo a la era de la radio/quimioterapia de
Stupp
, no mostró beneficios de esta terapia al compararla contra
un grupo control; ambos grupos solo recibían cirugía y radiote-
rapia (35). Este fracaso se atribuye, al menos parcialmente, a la
baja eficiencia de la infección, dado que se logró introducir el
gen a sólo un muy bajo porcentaje del total de células tumo-
rales. Para superar este problema se está estudiando múltiples
estrategias: desarrollo de vectores más eficientes, co-infección
con otros genes terapéuticos adicionales mediante vectores
cargados con múltiples genes y la combinación de la terapia
genética con otras estrategias antitumorales (por ejemplo
agregar quimioterapia con temozolomida y/o inmunoterapia).
Existen varios tipos de vectores utilizables para introducir genes
terapéuticos, entre los cuales destaca el uso de retrovirus y de
adenovirus, el uso de sistemas sintéticos como liposomas o
nanopartículas y el uso de células portadoras de genes terapéu-
ticos, especialmente de células de tipo troncal las cuales tienen
especial capacidad migratoria y tropismo por las células glioma-
tosas. Dentro de este tipo de células portadoras se encuentran
las células troncales neuronales y las células troncales mesen-
quimáticas.
Otro de los genes terapéuticos del tipo suicida que están siendo
ensayados, además del de Timidina Kinasa Herpética, está el
de
Citosina Deaminasa
que convierte a la 5-flúorcitocina en
5-fluouracilo. Dentro de los genes terapéuticos potenciadores
de la respuesta inmune destaca el uso de los genes para inter-
ferón B y para Interleuquina 2. Entre los genes supresores tumo-
rales destaca p53 y p16 (INK4a) (36).
Es muy posible que, en pocos años más, la tecnología para este
tipo de tratamiento esté mucho más desarrollada y entonces
se logre superar las dificultades técnicas que hasta ahora han
impedido traducir los interesantes resultados de modelos expe-
rimentales en terapias clínicamente exitosas.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(3) 401-408]