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que los tumores de alto grado de estirpe oligodendroglial son
altamente quimiosensibles y así es posible obtener respuestas
duraderas y rescatar recurrencias en pacientes ya tratados con
radioterapia en dosis de máxima tolerancia (1).
Para el caso de los tumores de estirpe astrocítica (astrocitoma
anaplásico y glioblastoma), se mantuvo este nihilismo terapéu-
tico en gran parte debido a la escasez de estudios metodológica-
mente adecuados que mostraran indudablemente, un beneficio
significativo de adicionar otras terapias al tratamiento conven-
cional con cirugía y radioterapia. Después de la publicación de
Stupp et al (2) que demostró inequívocamente el beneficio
adicional de la quimioterapia, ésta empezó a ser universalmente
aceptada como terapia standard, junto a la cirugía y radioterapia
y se empezó a tener una visión más optimista respecto a nuevas
terapias.
El objetivo de este trabajo es hacer una breve revisión de las
nuevas terapias que están siendo investigadas para mejorar el
tratamiento de los gliomas de alto grado, principalmente del
Glioblastoma Multiforme (GBM), por lo que todo lo que a conti-
nuación se expondrá se refiere a GBM, a menos que se indique
expresamente otra cosa en el texto.
Existe una impresionante variedad de estrategias para desarro-
llar nuevos tratamientos para el Glioblastoma, esto revela una
gran creatividad y esfuerzo terapéutico y un importante, aunque
aún insuficiente, progreso en el conocimiento de la biología de
este tumor. En este trabajo sólo revisaremos las estrategias que
actualmente parecen más relevantes por encontrarse en una
etapa de su desarrollo más cercana a su uso clínico. Estas pueden
ser clasificadas en los siguientes grupos:
¥Terapias fsicas (Novo TTF-100 A)
¥Tratamiento antiviral
¥Terapias Antiangiognicas
¥Terapia dirigida contra seales intracelulares de crecimiento
¥Vacunas antitumorales
¥Modulacin inmune a travs de inhibicin de Ñ
checkpoints
”
¥Virus oncolticos
¥Terapia Gnica
TERAPIAS FÍSICAS
El Novo TTF-100 A (también llamado Optune) hace uso de un
concepto revolucionario en cuanto no se usan drogas ni radio-
terapia, sino la aplicación de campos eléctricos de polaridad
alternante. Se usan campos de baja intensidad (0.7-1 V /cm)
y de frecuencia intermedia (200KHz) aplicados mediante 4
transductores en la piel de la cabeza previamente afeitada, esto
durante al menos 18 horas al día. A esta intensidad y frecuencia
los campos eléctricos no producen calentamiento ni tampoco
estimulación muscular o neural, pero sí producen un efecto
de destrucción selectiva de células mitóticas. Esta destrucción
selectiva se atribuye a que los microtúbulos del huso mitótico
son moléculas muy polares y por tanto muy susceptibles a los
efectos de un campo eléctrico alternante el cual impide su
adecuada alineación para conformar un huso mitótico normal;
además la forma de reloj de arena que adoptan las células en
telofase hace perder uniformidad al campo eléctrico intrace-
lular y se produce un efecto dielectroforético que provoca una
migración de moléculas, siguiendo las gradientes de intensidad
de campo, esto produce destrucción de membranas y conse-
cuente muerte celular (3). Estos conceptos han sido probados
tanto
in vitro
como
in vivo
y se han documentado respuestas
clínicas y radiológicas con reducción de tamaño tumoral en
pacientes que han recibido esta terapia.
Este tratamiento se ha probado en ensayos clínicos con excelente
tolerancia, siendo el principal efecto secundario una dermatitis
en el sitio de los electrodos. Un ensayo clínico randomizado lo
probó en pacientes con recurrencia de glioblastoma comparán-
dolo con la mejor terapia
standard
de rescate (determinada indi-
vidualmente a juicio del médico tratante), nuevamente se mostró
una excelente tolerancia y no hubo diferencia significativa en la
sobrevida total de ambos grupos, lo cual al menos demuestra
que tiene alguna actividad clínica (4). A pesar que el estudio no
fue diseñado como un estudio de no inferioridad con la terapia
standard,
los datos fueron considerados suficientes para que la
agencia FDA de EEUU aprobara en 2011 su uso para GBM recu-
rrente.
Un nuevo ensayo clínico randomizado estudió su uso en pacientes
con glioblastoma recién diagnosticado en forma aditiva al actual
tratamiento
standard
con radio/quimioterapia con temozolo-
mida (
protocolo Stupp
). Una vez completada la fase concomitante
con radioterapia, a los pacientes asignados a Novo TTF-100A se
les instaló este dispositivo en un plazo no superior a 7 semanas
desde la última dosis de radioterapia, esto como terapia adicional
a la continuación del protocolo de quimioterapia
standard
con
sus respectivos ciclos mensuales de temozolomida. El estudio
contemplaba un análisis interino planificado (“i
nterim analysis
”)
el cual mostró que los pacientes tratados con el dispositivo
tenían mayor sobrevida libre de progresión y mayor sobrevida
total (5). Si bien, los resultados del análisis interino son bastante
sólidos en cuanto a mostrar beneficio de Novo TTF-100A, éstos
tienen la limitación de no permitir una adecuada estimación de
la magnitud de este beneficio, ésta eventualmente podría ser
clínicamente marginal, especialmente si se tiene en cuenta el
alto costo de la terapia (unos 20.000 dólares mensuales que se
gastan principalmente en el frecuente recambio de los transduc-
tores de piel). La verdadera relevancia clínica de esta terapia sólo
se podrá aclarar dentro de algunos años más, cuando se cuente
con un seguimiento más completo y prolongado del total de los
pacientes reclutados (6,7).
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(3) 401-408]