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adecuadamente la ingesta hídrica (118), a pacientes con
insuficiencia renal o quienes están en terapia concomitante
con diuréticos de asa o con inhibidores del sistema renina-
angiotensina aldosterona, situaciones en que hay que ser
especialmente cuidadoso con el uso de estos fármacos (51,
111, 119).
Infecciones genitourinarias.
El efecto adverso más
frecuente son las infecciones micóticas genitales y las
infecciones urinarias (ITU) (111). Un metaanálisis, que ha
incluido la mayor cantidad de estudios clínicos, encontró con
ISLGT2 un aumento significativo de infecciones micóticas
(OR 5,06, IC95%=3,44-7,45) y de ITU(OR1,42, IC95%=1,06-1,90)
vs comparadores activos (114). Ambas infecciones suelen ser
de carácter leve a moderado y revierten con terapia habitual
(120). Se presentan especialmente en etapas tempranas del
tratamiento y no son recurrentes. El mayor riesgo de ITU es
en mujeres y las infecciones micóticas se presentan más en
mujeres con antecedentes de micosis genital y en hombres
no circuncidados (51, 111).
Seguridad cardiovascular (CV).
Los ISLGT2, más allá
del control glicémico, modifican positivamente una
serie de factores de riesgo CV como la PA, el peso, la
hiperinsulinemia, albuminuria, adiposidad visceral y
stress
oxidativo, lo que representa un importante potencial
para reducir la ECV del paciente con DM (111, 121). Por
otro lado, su uso se asocia a pequeños aumentos de las
lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de baja densidad
(LDL), con disminución de los triglicéridos, cuya importancia
clínica no está establecida y que teóricamente podría opacar
algunos de estos beneficios (121). El impacto CV de estos
fármacos está en evaluación con CANA (estudio CANVAS
NCT0103262) y con DAPA (estudio DECLARE NCT01032629).
Recientemente se publicaron los resultados del estudio de
seguridad cardiovascular EMPA-REG (122) que comparó
EMPA vs placebo en pacientes DM2 de alto riesgo CV. No se
encontraron diferencias entre los grupos en las tasas de IAM
o ACV no fatal; sin embargo, con EMPA hubo una reducción
significativa del 38% del riesgo relativo de muerte por causa
CV, una reducción significativa del 32% en todas las causas
de mortalidad, y una reducción significativa del 35% de
hospitalización por IC, convirtiéndose en el primer estudio
publicado con nuevos fármacos que demostró un impacto
CV favorable en pacientes de alto riesgo vascular. Aún no
hay una clara explicación para los resultados. Por un lado
se piensa que el efecto de EMPA no es sobre la enfermedad
ateroesclerótica, ya que de ser así habría disminuido el IAM
y el ACV. Se cree que podría deberse a efectos asociados a
la diuresis osmótica, lo que explicaría la disminución de IC
y sus complicaciones asociadas que parecen dar cuenta de
los mayores beneficios del estudio (123). Se discute si es
un efecto de clase, lo que probablemente se definirá con
los resultados de los próximos estudios. Por otra parte estos
resultados favorables son en un grupo de pacientes muy
específicos, con enfermedad CV establecida, de manera que
no son necesariamente extrapolables a todos los pacientes
con DM2.
Uso en insuficiencia renal.
Dado que el sitio de acción
de los ISLGT2 es el riñón, estos fármacos requieren de una
adecuada función renal para ser efectivos. No deben usarse
con FG
<
45ml/min o diálisis (51, 115, 123). Cada compuesto
tiene un punto de corte para iniciar o ajustar dosis según
función renal (Tabla 7). Se ha descrito una ligera y reversible
disminución de la FG en las primeras semanas de terapia con
ISLGT2 que, en la mayoría de los casos, no requiere suspensión
del fármaco; sin embargo, se debe tener especial cuidado si
existen condiciones que favorecen la depleción de volumen.
El uso de estos fármacos se ha asociado a disminución de
albuminuria, postulándose un posible rol protector renal que
va más allá de lo esperado por la reducción de la glicemia y
PA. Se explicaría por cambios asociados a la inhibición de la
reabsorción tubular de Na+ que resultan en disminución de
la presión intraglomerular y por tanto de la hiperfiltración
que es uno de los principales mecanismos responsables
de la nefropatía DM (102, 104, 121). Esta posibilidad está
actualmente bajo investigación (CANVAS R, NCT01989754 y
CREDENCE, NCT02065791).
Seguridad ósea.
Está en evaluación si el uso de estos
fármacos se asocia a alteraciones en el metabolismo óseo. Por
su mecanismo de acción podrían alterar la absorción de calcio
y fosfatos y tener consecuencias en el hueso. Hay antecedentes
de aumento de fracturas óseas con DAPA en pacientes con
insuficiencia renal (114, 124) y en un análisis de seguridad
con CANA se habría encontrado un aparente aumento de la
incidencia de fracturas frente a placebo (125). Sin embargo,
no se han encontrado alteraciones en marcadores de recambio
óseo ni de densidad ósea con estos fármacos (126). Se ha
recomendado estar alertas (125) y evaluar esta condición
en los estudios clínicos. En el estudio EMPA-REG la tasa de
fracturas fue baja e idéntica a placebo (122).
Cetoacidosis (CAD).
Se han informado algunos casos serios
de CAD en pacientes en tratamiento con ISLGT2. Algunos
reportes han sido en DM1 o LADA, condiciones en que
el uso de estas drogas no está aprobado. Pero también se
ha comunicado en DM2, y si bien en algunos casos se ha
presentado en forma concomitante con una patología
aguda, o reducción de la dosis de insulina, en otros no se
ha logrado identificar un factor causal. La presentación de
la cetoacidosis en DM2 puede ser atípica, con euglicemia,
lo que dificulta su diagnóstico. La FDA (127) ha alertado
[Nuevos fármacos en Diabetes Mellitus - Dra. Carmen Gloria Aylwin H.]