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de estas drogas. Desde que la FDA recomendó estudios
de seguridad CV para los nuevos fármacos (45), se
iniciaron los estudios SAVOR-TIMI (saxagliptina), EXAMINE
(alogliptina), CARMELINA NCT01897532 (linagliptina), y
TECOS (sitagliptina) comparando cada IDPP-4 vs placebo
y el estudio CAROLINA NCT01243424 (linagliptina) con
glimepirida como comparador activo. A la fecha, tres
estudios han publicado sus resultados. El estudio SAVOR-
TIMI (85) que incluyó pacientes con ECV establecida o
con múltiples factores de riesgo CV, el EXAMINE (86) que
estudió pacientes con síndrome coronario agudo reciente
y el TECOS (87) en pacientes con ECV establecida. Los tres
estudios muestran de manera concluyente no inferioridad
frente a placebo sobre eventos CV mayores (mortalidad
por causa CV, IAM no fatal y ACV no fatal). Si bien no
hay aumento de riesgo, tampoco existen beneficios CV
asociados a su uso. SAXA mostró un incremento de riesgo
significativo de hospitalización por insuficiencia cardíaca
(IC) en comparación a placebo, (3,5% vs 2,8%;HR 1.27),
aunque sin aumento de la mortalidad (85). Posteriormente
se demostró que el riesgo de IC fue más evidente durante
los primeros 12 meses de terapia y mayor en los pacientes
con condiciones de riesgo de IC, es decir, con antecedentes
previos de falla cardíaca, niveles basales elevados de
péptido natriurético (proBNP) o con enfermedad renal
crónica (89). Por otra parte, un análisis post hoc un del
EXAMINE mostró una mayor tendencia NS de IC con ALO vs
placebo (3,1 vs 2,9% HR 1,07, 95% CI 0,79-1,46), pero sin
aumento de hospitalizaciones aún en pacientes con falla
preexistente (90). En el estudio TECOS (87) la incidencia
de IC con SITA fue idéntica a placebo (3,1%). Actualmente
no hay explicaciones para el aumento de la incidencia de
IC observada en el estudio SAVOR-TIMI (61).
Uso de IDPP-4 en situaciones especiales
Insuficiencia renal (IR).
Todos los IDPP-4 pueden utilizarse
en pacientes con IR (58, 61). LINA, al no eliminarse por vía
renal, es segura en cualquier etapa de falla y no necesita
ajuste de dosis. No así las otras gliptinas, que requieren
disminución de la dosis, especialmente SITA y ALO (Tabla 6).
Cabe mencionar que las reducciones de dosis se basan
fundamentalmente en la farmacocinética. Basados en su
mecanismo de acción es poco probable que ocurran efectos
adversos, ya que el inhibidor en sí no tiene efectos directos
sobre la homeostasis de la glucosa. Más bien, los efectos
serían secundarios a la inhibición de la DPP-4, pero, como en
dosis terapéuticas la enzima es inhibida al máximo, cualquier
aumento de la exposición a la droga no tiene mayor efecto
(61). De hecho, una serie de análisis de seguridad y grandes
ensayos clínicos en pacientes con DM2 con daño renal en
etapa terminal y diálisis, indican que los IDPP-4 son bien
tolerados (91).
Insuficiencia hepática (IH).
La mayoría de estos fármacos
pueden usarse en dosis terapéutica en pacientes con IH
leve a moderada (58). Aunque SAXA se metaboliza en el
hígado, en casos de falla hepática aumenta solo ligeramente
la exposición a la droga, lo que probablemente se debe a
eliminación renal (92). También, aunque la vía de eliminación
de LINA es biliar, la IH no aumenta la exposición a la droga
de forma clínicamente significativa. Se ha sugerido que
la vía biliar de excreción es independiente de la función
de metabolización hepática, y que bastaría con tener una
función hepática mínima para mantener la eliminación
de LINA y prevenir su acumulación (93). Se ha informado
una asociación entre uso de VILDA y aumento de enzimas
hepáticas, pero esto no parece estar asociado a efectos
adversos hepáticos. Sin embargo, VILDA está contraindicada
en pacientes con cualquier grado de IH, incluyendo enzimas
hepáticas elevadas pretratamiento (61) (Tabla 6).
Adulto mayor (AM).
Estudios clínicos efectuados con
distintos IDPP-4 en AM
>
65 y
>
75 años coinciden en
demostrar seguridad y eficacia tanto en monoterapia como
en terapia asociada a otros agentes orales o insulina (94-97).
Por su parte en el importante subgrupo de AM del estudio
SAVOR–TIMI se demostró seguridad CV, aunque también con
un mayor riesgo de hospitalizaciones por IC (99).
Los IDPP-4 han sido ampliamente aceptados en la práctica
clínica, con un incremento progresivo en su uso (100)
debido a su seguridad, bajo riesgo de hipoglicemia, efectos
neutros en el peso, fácil dosificación y administración oral.
Su uso es especialmente ventajoso en las poblaciones más
frágiles, como adultos mayores y pacientes con insuficiencia
renal o mayor riesgo de hipoglicemia. Estos fármacos están
incorporados en las diferentes guías clínicas en primera línea
de terapia si hay contraindicación a MF, en asociación a MF
o en triple terapia.
II. INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE SODIO-
GLUCOSA TIPO 2 (ISLGT2)
La participación del riñón en la homeostasis de la glucosa
fue descrita por primera vez en 1930 (101). Sin embargo,
a pesar de la gran cantidad de evidencia acumulada en los
años siguientes, no se le dio mayor importancia hasta que
se conoció que alteraciones en mecanismos renales de
regulación de la glucosa estaban involucradas en la patogenia
de la DM2. Así, este órgano se transformó en centro de
investigación como otro objetivo terapéutico para el manejo
de la hiperglicemia, dando origen a los fármacos inhibidores
del transportador Na + −glucosa Tipo 2 (ISLGT2), que reducen
los niveles glicémicos al aumentar la excreción renal de
glucosa en forma independiente de la insulina (101, 102).
[Nuevos fármacos en Diabetes Mellitus - Dra. Carmen Gloria Aylwin H.]