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Rol del riñón en la homeostasis de la glucosa y en la
hiperglicemia de la DM2
El riñón participa en la regulación de la glucosa a través de
gluconeogénesis (contribuyendo al 20−25% de los niveles
de glicemia en estado de ayuno), filtración, reabsorción
y consumo de glucosa (101). En condiciones fisiológicas
el glomérulo filtra
~
180 g de glucosa al día, cantidad que
posteriormente se reabsorbe casi en su totalidad a nivel
tubular, eliminándose por la orina
<
1% de la glucosa filtrada.
La reabsorción es mediada por transportadores de glucosa
SGLT (S
odium−Glucose Linked Transporter
) que forman parte
de una familia de seis proteínas de membrana que están
ampliamente distribuidos en el organismo de los cuales
dos, SGLT1 y SGLT2, se expresan en el túbulo contorneado
proximal (TCP). Ambos se diferencian en su ubicación y en
la afinidad y capacidad de transporte de glucosa (101,103).
SGLT1 es un transportador de baja capacidad y alta
afinidad por la glucosa que se expresa fundamentalmente
a nivel intestinal, donde es el principal transportador de
glucosa/galactosa. También se encuentra, aunque en
menor cantidad, en los segmentos S2 y S3 del TCP donde
reabsorbe ~10% de la glucosa. Por su parte SGLT2 es un
trasportador de alta capacidad y baja afinidad, con expresión
casi exclusiva en la superficie luminal del segmento S1 del
TCP, donde reabsorbe el 90% de la glucosa filtrada por el
riñón. La reabsorción de glucosa por los transportadores
SLGT se produce por medio de un proceso de cotransporte
activo Na + −glucosa, en que el Na + al absorberse a través
de la membrana celular crea una gradiente de energía que
permite el ingreso de la glucosa en forma independiente de
la insulina. Desde la pared tubular, ambos reingresan a la
circulación, la glucosa vía transportadores de glucosa GLUT1
y GLUT2 y el Na + por medio de la bomba Na + −KATPasa.
(102, 104). La glucosa filtra libremente por el glomérulo, de
modo que, si los niveles de glicemia aumentan, la cantidad
de glucosa filtrada aumenta en forma lineal. Sin embargo,
la capacidad de reabsorción del sistema de transporte SGLT
renal es limitada con un umbral de saturación a valores de
glicemia de
~
180−200mg/dl según variaciones individuales.
Toda la glucosa filtrada por encima de este umbral supera
la velocidad de transporte máximo que es de
~
375ml/min,
y es eliminada por la orina (102,104). Si se considera que
el riñón diariamente reabsorbe 180g/glucosa, produce 15 a
55g y metaboliza 25−35g, la reabsorción tubular constituye
el mecanismo más importante a través del cual los riñones
influencian la homeostasis de la glucosa (102, 105).
En la DM2 existen alteraciones en el manejo renal de la
glucosa que contribuyen a la hiperglicemia (9, 102). Hay
defectos en la gluconeogénesis, lo que resulta en una mayor
producción de glucosa, y aumento de la expresión y la
capacidad de absorción de los SLGT2. Esta sobreexpresión
de SLGT2 aumenta el transporte máximo (Tm) para la
glucosa a valores 40-60mg/dl más altos que el umbral
fisiológico de saturación (glicemia±180mg/dl en sujetos
sanos a 240mg/dl en DM2) de manera que la glucosuria
se inicia a partir de niveles glicémicos más elevados a los
esperados, lo que se traduce en una mayor reabsorción de
glucosa contribuyendo a mantener la hiperglicemia (101,
102, 106). Existen mutaciones genéticas que producen
trastornos funcionales de los transportadores. Defectos
en SLGT1 originan un síndrome de mala absorción con
severa diarrea y mínima glucosuria, lo que muestra el
predominio de expresión intestinal de este transportador.
Por su parte, mutaciones de SLGT2 causan glucosuria renal
familiar y a pesar que ésta puede llegar a ser muy elevada,
no se asocia a desarrollo de daño renal, vesical, infecciones
de las vías urinarias ni hipoglicemias. El conocimiento de
la sobreexpresión de SLGT2 en la DM2 sumado a que la
inhibición “natural” del mismo es de curso benigno llevó
al desarrollo de fármacos inhibidores del transportador
tubular de glucosa SLGT2 (104, 106, 107).
Fármacos inhibidores de la SLGT2 (ISLGT2)
A mediados del siglo XIX se describió que la florizina, una
sustancia extraída de la corteza del manzano, originaba
glucosuria (108). El interés en el compuesto se inició en los
años 50, al demostrarse que bloqueaba el transporte de
glucosa en varios tejidos, incluido el riñón, lo que motivó
que posteriormente se usara para estudiar la función de los
transportadores SLGT. Se comprueba que bloquea los SGLT1
y SGLT2, que produce glucosuria, disminuye la hiperglicemia,
pero además genera un síndrome de malabsorción, por
su mayor afinidad a SLGT1. Cuando se demostró que la
excesiva reabsorción de glucosa por el riñón tenía un rol
patogénico en la DM2 (9, 102), se evaluó la florizina con fines
terapéuticos; sin embargo, su uso no fue posible por efectos
adversos y baja biodisponibilidad. La investigación se orientó
a derivados de la florizina (109), obteniéndose compuestos
con potente selectividad a SGLT2 con mayor estabilidad,
mejor biodisponibilidad y con adecuada tolerancia dando
origen a este nuevo grupo de fármacos inhibidores
selectivos de SGLT2 (ISLGT2), con principios terapéuticos
totalmente diferente al de otros hipoglicemiantes (110).
Estos compuestos inhiben en forma competitiva, reversible
y selectiva al cotransportador SLGT2 ubicado en el TCP;
su acción es independiente de la secreción o acción de la
insulina y de la etapa de evolución de la DM2 (102, 106).
La inhibición “resetea” el sistema reduciendo el umbral de
saturación para la glucosuria de manera que ésta se inicie
con niveles de glicemia 60-80 mg menores (
~
100mg/
dl), con lo que aumenta la excreción urinaria de glucosa
en 60-80g/día (102). Como resultado de la glucosuria
farmacológica se reduce la hiperglicemia y adicionalmente
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(2) 235-256]