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A. DIABETES POR DEFECTOS GENÉTICOS DE LAS
CÉLULAS BETA
Producidas por mutaciones en genes que regulan la función
de las células beta (cel ß); se caracterizan por deterioro en la
síntesis o secreción de insulina con un defecto mínimo o nulo
en su acción.
En este subgrupo de DM se incluyen los
MODY (
Maturity
Onset Diabetes of the Young
)
que representa el 1% de la
diabetes no insulino dependiente en Europa; la
diabetes
neonatal
y la
diabetes mitocondrial
, estas últimas de muy
escasa frecuencia.
MODY
se denomina al grupo de diabetes no insulino
dependientes que se diagnostican usualmente antes de los
25 años y son hereditarias por patrón autosómico dominante
con penetrancia incompleta; se ha identificado que la causan
al menos 10 mutaciones. Estos pacientes suelen tener estado
nutricional normal, ausencia de estigmas de RI al examen
físico y se consideraba como requisito historia familiar de
DM en tres generaciones; sin embargo, puede haber casos
índices sin antecedentes de DM.
La diabetes tipo
MODY
se puede clasificar de acuerdo a dos
presentaciones clínicas diferentes: MODY glucoquinasa y
MODY
por factores de transcripción.
MODY glucoquinasa (MODY GK)
se caracteriza por presentar
hiperglicemia de ayunas desde el nacimiento, no es
progresiva, no requiere tratamiento farmacológico (excepto
en embarazo) y no se asocia a complicaciones (2). Es la
denominada
MODY 2.
MODY por factores de transcripción (MODY FT)
se
presenta en la adolescencia o en la juventud, es progresiva
con requerimiento de tratamientos más complejos en su
evolución y se asocia a complicaciones microvasculares; se
han denominado MODY 1 y MODY 3 (3).
La forma más frecuente es la
MODY 3,
que se origina por
una mutación en el cromosoma (Cr) 12 del gen que codifica
el factor nuclear de transcripción hepática 1
α
(HNF-1
α
).
Se caracteriza por alteración de la síntesis de insulina e
hiperglicemia progresiva, necesidad de terapia farmacológica
y alto riesgo de desarrollar complicaciones crónicas de la DM.
La segunda en frecuencia es la
MODY GK,
causada por una
mutación heterocigota que inactiva al gen de la glucoquinasa.
Se diagnostica en estudio de glicemias elevadas en un niño o
joven, y en el 1-2% de mujeres con diabetes gestacional. Los
pacientes presentan un defecto al sensar la glucosa en sangre,
determinando que la homeostasis glicémica sea mantenida
en un rango levemente más elevado, con glicemias de ayunas
entre 98 y 150mg/dl y hemoglobinas glicosiladas A1c (HbA1c)
entre 5,8-7,6%. Experimentan un leve deterioro con los años.
Pueden no presentar complicaciones microvasculares y la
prevalencia de macrovasculares es probablemente similar
a la población general. No se recomienda tratarlos, salvo
en el caso de mujeres embarazadas con un feto que no ha
heredado la mutación, que evoluciona con macrosomía;
con monitorización ecográfica estrecha, evaluando la
circunferencia abdominal fetal. Si está sobre los percentiles
esperables, se debe implementar tratamiento con insulina
por este periodo.
La diabetes
MODY 1
tiene una presentación clínica similar a la
3, y se debe a mutaciones del factor de transcripción HNF-4
α
en el Cr2. Se caracteriza por un umbral bajo para presentar
glucosuria, pudiendo constatarse glucosuria precediendo el
diagnóstico de DM. Los pacientes tienen niveles elevados de
HDL, pero tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
que los sujetos con DM1 y una frecuencia comparable de
complicaciones microvasculares.
Las otras formas menos comunes están asociadas a diferentes
mutaciones: MODY 4, en el factor 1 promotor de insulina
(IPF-1), MODY5, en el factor de transcripción hepático nuclear
1 beta (HNF-1
β
) y MODY 6, en un factor de transcripción de la
cel ß, regulador de la síntesis de insulina (NEUROD1/BETA2).
Los distintos MODY aparecen en la Tabla 2.
Las MODY FT se tratan inicialmente con dieta. Al agregar
fármacos, las sulfonilureas son las drogas de elección, pero
se debe titular su dosis ya que estos pacientes presentan
una gran sensibilidad y tendencia a presentar hipoglicemias.
También pueden emplearse las glinidas. En etapas avanzadas
pueden requerir insulinoterapia.
Más del 80% de los individuos con MODY son erróneamente
clasificados como diabéticos tipo 1 o tipo 2. Recientemente
se han desarrollado modelos de predicción clínica
“on line”
(4) y aplicaciones para
dispositivos móviles
(5) que calculan
la probabilidad de tener un MODY considerando la edad
de diagnóstico, tratamientos recibidos e historia familiar.
Estos ayudarían a decidir cuáles pacientes se benefician de
estudios genéticos más específicos.
En la Tabla 3 se describen las diferentes características de los
pacientes
jóvenes
con diabetes monogénicas, DM1 y DM2.
Diabetes neonatal.
Se define por hiperglicemia que se
manifiesta antes de los 6 meses de edad. Es muy infrecuente,
afectando a uno en 200.000 nacidos vivos. El punto de corte
de los 6 meses de edad se determinó por la alta posibilidad
de que sea monogénica versus poligénica DM1 en base
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(2)160-170]