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pueden ser extracelulares, formando “placas”, tales como
las placas neuríticas de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Otrora condiciones enigmáticas y con poca comprensión de
su patogénesis, la combinación de la biología celular para
comprender los procesos que comparten y de la genética,
han derivado en una reorganización de los esquemas de
clasificación de algunas de estas enfermedades. Un hilo común
de las DN es la acumulación de agregados protéicos, a menudo
asociado con toxicidad y una falla del
clearence
por vías de
degradación celular. Estos agregados son también evidentes
en el examen histológico y por esta razón se refiere a estas
enfermedades como proteinopatías. Para algunas se han
descrito anormalidades genéticas bien caracterizadas, en otras
se han visto casos asociados a mutaciones o bien, que pueden
ocurrir ambas formas, esporádica y hereditaria (1-3).
CLASIFICACIÓN
Existen varias aproximaciones a una clasificación de las
DN, con diferentes ventajas cada una de ellas. De acuerdo
al síndrome dominante de presentación clínica inicial,
se han clasificado fundamentalmente en aquellas en las
que predomina el deterioro cognitivo versus aquellas
con trastornos motores, teniendo en consideración
que el trastorno cognitivo siempre estará presente en
cualquier fase de la evolución de la progresión de la
enfermedad. Es esencial enfatizar, que con la progresión
de la enfermedad, hay mucha sobreposición de la
sintomatología. La clasificación basada en los sistemas
anatómicos comprometidos se ha remplazado por una
clasificación molecular-patológica (Figura 1) (1-3).
Cuando se agrupan estas enfermedades en base a la
acumulación proteica característica, las categorías incluyen:
Tauopatías:
Enfermedades caracterizadas por la
acumulación de la proteína asociada al microtúbulo TAU
de acoplamiento alternativo (codificada por el gen MAPT).
Tau es una fosfoproteína resistente al calor que promueve
la polimerización y estabilización del microtúbulo. Las
tauopatías primarias son aquellas enfermedades en
las que se considera la patología Tau como el principal
factor contribuyente a la neurodegeneración. Aunque
inicialmente se consideraba restringida a las neuronas,
actualmente se sabe que se acumula también en la glía
en un amplio rango de enfermedades neurodegenerativas
y en el cerebro envejecido. En las enfermedades
neurodegenerativas la proteína Tau tiene una conformación
anormal y propiedades de solubilidad anormal, que
promueven la agregación y formación de fibrillas, similares
al amiloide, excepto porque no se encuentran en el espacio
extracelular, sino en el citoplasma de las células afectadas.
En alguna de estas enfermedades hay mutaciones en el gen
TAU incluyendo mutaciones puntuales así como mutaciones
que alteran el acoplamiento. Las isoformas TAU pueden
contener ya sea tres (3R) o cuatro (4R) de los dominios
de unión del microtúbulo. Dentro de las tauopatías hay
enfermedades caracterizadas por inclusiones con 3RTau
(enfermedad de Pick), 4RTau (parálisis supranuclear
progresiva-PSP-, degeneración corticobasal -DCB-) y
ambos 3R y 4R (EA, en combinación con depósitos de
abeta amiloide). En las variadas formas de DLFT puede
haber 3R, 4R o una combinación de ambas (1-3).
Alfa Sinucleopatías:
Enfermedades en las que hay
acumulación de la vesícula sináptica asociada a la
proteína Alfa Sinucleína. Pueden formarse agregados
visibles en secciones de rutina con hematoxilina-eosina,
o la acumulación puede ser sólo visible bajo tinciones
especiales de inmunohistoquímica. Este grupo incluye
la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad por
cuerpo de Lewy y la atrofia multisistémica (AMS) (1-3).
Proteinopatías TDP-43 (TDP-43):
La TDP-43 es
una proteína que se une al RNA/DNA implicada en el
acoplamiento alternativo, regulación transcriptacional,
estabilización del mRNA y procesamiento del micro
RNA. Normalmente está presente el largo completo de
la proteína en el núcleo. En condiciones patológicas,
la proteína, fragmentada, fosforilada y ubiquitinada
se acumula en el citoplasma del cuerpo celular,
principalmente en neuronas, pero también en la glía.
También se puede encontrar en neuritas. El interés en el
TDP-43 surgió cuando se vio que era el componente de las
inclusiones neuronales de la esclerosis lateral amiotrófica
(ELA) y de la degeneración lobar fronto temporal con
inclusiones ubiquitinadas (DLFT-U) (1-3).
DEPOSITO PROTEICO ANORMAL
INTRACELULAR
EXTRACELULAR
ALFA
SINUCLEINA
TAU
TDP-43
AMILOIDE
E.PARKINSON
- DEMENCIA
E.ALZHEIMER DLFT-U
E. ALZHEIMER
DEM.CPO
LEWY
DLFT-E.PICK
DLFT-MAPT
PSP
DCB
FIGURA 1. Clasificación patológica-molecular
simplificada de las demencias degenerativas
Basada en la de Kurt Jellinger (Adaptación personal referencia bibliográ-
fica 10).
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(3) 297-308]