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[FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIRRETROVIRALES - Q.F. Fernando Bernal]
ciones de otros fármacos. En general se ajustarán las dosis
como sigue: 150mg/12h cuando se administra con inhi-
bidores del CYP3A4 como por ejemplo IP/r (con excepción
de TPV/r y FPV/r); 600mg BID cuando se administra con
fármacos inductores como EFV o rifampicina (con excep-
ción de NVP), en ausencia de inhibidores potentes, en cuya
presencia predomina el efecto inhibidor y se administrarán
150mg BID; 300mg BID con otros fármacos (incluyendo
TPV/r, FPV/r y NVP). MVC requiere ajuste de dosis en insu-
ficiencia renal en caso de asociarse a inhibidores potentes
del CYP3A4 y se han descrito aumentos de sus concentra-
ciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia hepática,
aunque se desconoce la posible importancia clínica que
ello pueda suponer (5).
El perfil de resistencias de MVC es completamente dife-
rente al de los otros ARV. Hasta el momento se han descrito
dos mecanismos principales de resistencia. El primero
y más frecuente es la emergencia de virus con tropismo
X4 preexistentes como población minoritaria al inicio del
tratamiento. El segundo mecanismo resulta de la selec-
ción de mutaciones en diferentes regiones de la envoltura
(gp 120) que impiden la interacción entre el virus y el
receptor CCR5 (44).
Es un fármaco habitualmente muy bien tolerado, con un
excelente perfil metabólico y de tolerabilidad digestiva y
sin efectos adversos particulares (43).
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INSTI)
Los inhibidores de la integrasa actúan en un paso replicativo
del VIH diferente del resto de las familias de ARV, bloqueando
el paso de transferencia de hebra del proceso de integración
(45,46). El sitio activo de la integrasa se une al ADN de la
célula del huésped e incluye 2 cationes de metal divalentes,
que sirven como objetivos de quelación para los INSTI. Como
resultado, cuando está presente el INSTI, el sitio activo de la
enzima es ocupado y el proceso de integración se detiene.
Tal como es el caso de los INNTR, tenemos fármacos de
primera generación (Raltegravir y Elvitegravir) y de segunda
generación (dolutegravir). DTG presenta algunas diferencias
con los otros 2 INSTI aprobados, que le confieren una mayor
barrera genética. Sus características farmacocinéticas se
detallan en la Tabla 5. Actualmente hay un nuevo fármaco
en estudio Cabotegravir (CBT).
Raltegravir (RAL)
presenta una baja barrera genética
con alta resistencia cruzada con otros INI. La Resistencia
se presenta por mutaciones N155H/S,Q148H/K/R y por la
Y143R/H/C,E92Q la L74M,E138A/K y G140S, no es sustrato
ni influye en la actividad del citocromo P450. Se metabo-
liza por glucuronidación (UGT1A1), sin inhibir ni inducir
esta enzima. Los inhibidores e inductores de UGT1A1
modifican los parámetros farmacocinéticos de RAL, pero
en la mayoría de los casos no se recomiendan cambios en
su dosificación por el amplio margen terapéutico de este
fármaco (47). El año 2015 se aprobó tanto por parte de la
FDA como de la EMA Dutrebis®, que es una coformulación
a dosis fijas de RAL 300mg más 3TC 150mg para su uso
en combinación siempre con otros antirretrovirales. No se
trata de una biterapia. Uno de los beneficios que aportaría
este combo es una nueva formulación de RAL que permite
dosis más bajas.
Elvitegravir (EVG)
se metaboliza principalmente a través
del CYP3A4. Está contraindicada la administración conco-
mitante de EVG con inductores potentes del CYP3A4, tales
como la Hierba de San Juan y fármacos como: rifampicina,
carbamazepina, fenobarbital y fenitoína). Su biodisponi-
bilidad varía según la alimentación, siendo recomendado
su ingesta con una comida de alto contenido graso (en al
menos 500Kcal, 50% de grasa). En general es un fármaco
bien tolerado, presentando reacciones adversas fundamen-
talmente de tipo gastrointestinal como náuseas o diarrea.
Las diarreas de hecho son el efecto secundario que aparece
con mayor frecuencia, con un porcentaje del 25%. Otros
efectos secundarios que aparecen con alguna frecuencia con
cefalea y reacciones cutáneas. También habría que destacar
los aumentos de los niveles de creatinina sérica, aunque es
un efecto imputable al potenciador cobicistat. EVG es un
nuevo inhibidor de la integrasa cuya principal ventaja frente
a RAL radica en su potencial para ser coformulado en una
sola pastilla. Las limitaciones incluyen requisitos de ajuste
de dosis, bastantes interacciones y una barrera genética a la
resistencia relativamente baja (79).
Dolutegravir (DTG)
es actualmente la tercera droga reco-
mendada a nivel internacional como de primera línea,
dado su administración en una toma diaria, bajo perfil
de toxicidad e interacciones, además de contar con una
barrera genética alta (45,46). La dosis recomendada de
dolutegravir es de 50mg (un comprimido) por vía oral una
vez al día para pacientes sin resistencia documentada. Si
esta resistencia está documentada, la dosis debe aumentar
a 50mg dos veces al día. Puede tomarse con o sin alimentos,
aunque en pacientes con resistencia a inhibidores de la
integrasa (sobre todo para mutación Q148) se recomienda
administrarlo con alimentos. Es metabolizado por UGT1A1
y en menor grado por CYP3A4, sin que sea inductor ni inhi-
bidor de los sistemas metabólicos habituales. Su potencial
de interacciones es muy escaso y puede administrarse a las
dosis habituales con la mayoría de fármacos. La difusión
de DTG al líquido cefalorraquídeo es buena y también se