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rizan por ser potentes inductores de CIP3A4 y de otras
enzimas, pudiendo tener la capacidad de generar inte-
racciones metabólicas muy relevantes, que pueden llevar
a la pérdida de efectividad de otros tratamientos. Sin
embargo, en algunos casos pueden comportarse además
como inhibidores enzimáticos, dando lugar a interac-
ciones complejas, con el riesgo de generar problemas de
seguridad asociado a dichas interacciones. Debido a su
efecto inductor como se indicaba en el párrafo anterior, los
INNTR pueden dar lugar a una reducción de la efectividad
de muchos fármacos, tales como anticonceptivos orales,
estatinas o antimicrobianos como claritromicina, itraco-
nazol o ketoconazol. En el caso de efavirenz, la compe-
tencia por la metabolización vía CIP3A4 puede producir
inhibición del metabolismo y con ello, la aparición de
efectos adversos graves y/o potencialmente mortales
con algunos fármacos tales como: terfenadina, cisaprida,
midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides
ergóticos, por lo que no deben emplearse en combina-
ción. Efavirenz y etravirina también pueden comportarse
como inhibidores de las isoenzimas 2C9/19 y es por ello
que podrían aumentar el efecto de los fármacos que se
eliminan por estas vías como el voriconazol y acenocu-
marol. Por otro lado, no solo los INNTR son capaces de
modificar la respuesta de otros fármacos sino también
vice-versa; fármacos tales como, anticonvulsivante de
primera generación como carbamazepina, fenitoína e
incluso algunos productos naturales como el Hypericum
(o hierba de San Juan), pueden reducir la eficacia de este
grupo de ARV (1-3).
Las reacciones de hipersensibilidad, especialmente en
forma de exantema cutáneo, son los efectos adversos más
frecuentemente asociados a esta familia, especialmente
con nevirapina y etravirina. La hepatotoxicidad también
aparece con cierta frecuencia particularmente con nevi-
rapina, con efavirenz también existe riesgo de exantema
durante las primeras semanas de tratamiento. Las alte-
raciones del sistema nervioso central (sueños vívidos,
mareos, insomnio, depresión) son características propias
de efavirenz (22).
Actualmente se encuentran disponibles un total de 4
INNTR: dos de primera generación (efavirenz y nevirapina)
y dos de segunda generación (etravirina y rilpivirina).
INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)
Los IP son drogas activa que no requieren ninguna trans-
formación intracelular para su actual (23). Inhiben la
enzima encargada de la maduración de las proteínas
virales e inhiben de forma potente la replicación viral.
La inhibición de la proteasa no impide que se sinteticen
los grandes polipéptidos virales codificados por gag y
gag-pol, pero al no fragmentarse no son funcionales y no
se producen virus con capacidad infectiva. Los IP tienen
una estructura química parecida a los péptidos virales
sustrato de la proteasa, con una elevada afinidad para el
dominio activo de la misma, inhibiendo su actividad cata-
lítica (5).
Los primeros IP tenían grandes inconvenientes debido a
sus reacciones adversas, por lograr concentraciones plas-
máticas en el límite inferior del rango terapéutico y por
una compleja posología que limitaban enormemente su
eficacia terapéutica (24). Con el descubrimiento del uso
del ritonavir a dosis bajas como potenciador (booster) de
los otros IP, se logró aumentar sus concentraciones plas-
máticas por su efecto inhibitorio sobre el citocromo P450,
cambiando de forma radical la eficacia de esta familia
(23,25). Sus características farmacocinéticas se describen
en la Tabla 4.
Todos los IP se metabolizan por vía hepática (isoen-
zimas del citocromo P450). Las principales interacciones
medicamentosas relacionadas con los IP ocurren como,
en gran medida, como resultado de la inducción o inhi-
bición del CIP3A4, Por ello, ninguno de ellos necesita
ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal
crónica, por lo que no hay recomendaciones específicas
en ese sentido (Tabla 2) (1-3). En la mayor parte de
los casos se utilizan siempre potenciados con ritonavir,
comportándose como potentes inhibidores de CIP3A4
y de otras isoenzimas y proteínas transportadoras.
Debido a su efecto inhibitorio se producen interac-
ciones farmacocinéticas relevantes con fármacos tales
como inmunodepresores (ciclosporina, tacrolimus, siro-
limus), estatinas o antagonistas del calcio, entre otros.
Por este motivo, no se recomienda asociar IP boosteados
por el riesgo de toxicidad cuando se administran con
otras drogas que comparten la misma ruta metabólica
vía CIP450: amiodarona, analgésicos opiáceos (dextro-
propoxifeno, meperidina), benzodiacepinas (diazepam,
flurazepam, midazolam [por vía oral], triazolam) (26-29),
clozapina, colchicina (en caso de insuficiencia renal o
hepática), derivados de la ergotamina, drogas de abuso
(éxtasis, metanfetamina), estatinas (lovastatina, simvas-
tatina y atorvastatina en dosis mayores a 20mg/dia)(30),
inhibidores de la 5-fosfodiesteresas como sildenafil
(pueden emplearse dosis reducidas para la disfunción
eréctil, pero su uso está contraindicado en la hiperten-
sión pulmonar, en el caso particular de dicho fármaco
(31,32). Su uso además está contraindicado con formas
farmacéuticas de administración no-oral como algunos
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(5) 682-697]