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funcionales. Para lograr estos últimos puntos se exige
un conocimiento acabado del desarrollo embrionario de
los distintos tipos celulares a producir para poder ser
programado en ellas.
Es así como se ha logrado reproducir
in vitro
con éxito el
fenotipo CC con CM de diferentes orígenes: CM de origen
embrionario (ESC) (
16
), CM pluripotentes inducidas de
origen fibroblástico (iPS) (16), células madre mesenqui-
males de la médula ósea (17) y CM neurales (NSC) clonales
(embrionarias mantenidas en cultivo) (18). También se
ha logrado diferenciar CM a fenotipo neural ótico utili-
zando ESC de diferentes especies, NSC adulto y clonales.
Sin embargo, con baja eficiencia relativa para producir
neuronas, produciéndose principalmente células gliales.
Se han inyectado
in vivo
diversos tipos de CM de dife-
rentes orígenes en el oído interno con éxito variable. El
uso de CM se ha centrado en la sustitución de las CC
y de las células del ganglio espiral de la cóclea. Para
esto, se han probado diferentes formas de adminis-
tración: inyecciones en la rampa timpánica, la escala
media y el modiolo. A través de la rampa timpánica,
las CM han sido capaces de alcanzar el revestimiento
de células perilinfáticas (18, 19) y la región de la estría
vascular (20), con menor eficiencia para el ganglio
(19, 21) y muy pocas veces alcanzando el OC (22).
Las CM han demostrado capacidad
in vivo
de sobrevivir
y diferenciarse en los tipos celulares donde se hayan
insertado, sin embargo con baja eficiencia para CC o
CS y mejor eficiencia para células gliales y neuronas.
Teóricamente, la forma más directa para alcanzar el
OC es la inyección a través de la escala media, donde
se ha demostrado que las CM pueden sobrevivir hasta
9 semanas inyectando en perilinfa artificial (23, 24),
sin embargo, no existe evidencia exitosa
in vivo
que las
CM hayan alcanzado el OC. Esto podría ser debido a que
el dominio luminal del epitelio OC está estrechamente
adherido, dificulta la llegada de células luego de la inyec-
ción a través de la escala media y además la composición
de la endolinfa rica en potasio limita la sobrevida de las
CM. Esto es relevante ya que si no hay evidencia de que
las CM pueden sobrevivir y llegar a una posición apro-
piada en el OC, la capacidad de diferenciación en distintos
tipos celulares resulta inútil. Sin embargo, un estudio
reciente sugiere que la capacidad de migración de las CM
podría aumentar al ser inyectadas en oídos dañados (20).
Más allá de estos datos, la reparación de las células del
ganglio espiral por CM si ha resultado exitosa, siendo la
inoculación directa la forma más eficiente de injertarlas
(25,26). Hay evidencia de que las células injertadas son
capaces de diferenciarse a neuronas y glia
in vivo
, emitir
proyecciones hasta el SNC (27) y conducir una recupera-
ción funcional en un modelo murino de neuropatía audi-
tiva (26).
En síntesis, a pesar de que las CM ofrecen gran potencial
para convertirse en las células del OC diferenciado, aún
su rol es limitado y exige futuros avances.
Terapia génica y farmacológica
Las terapias génica y farmacológica en este caso no están
destinadas a reparar un defecto genético o a compensar
un daño, sino a restituir la audición invocando el
programa de desarrollo del órgano de Corti. Ante un
daño auditivo severo se necesita repoblar el órgano y
luego producir los distintos tipos celulares. Lo que teóri-
camente requeriría que las células del oído proliferen y
luego se diferencien.
A diferencia de otros vertebrados como las aves, reptiles
y peces, los mamíferos no tienen capacidad de regene-
ración espontánea en el oído (28-30). Sin embargo, se
ha visto que en mamíferos jóvenes existe un potencial
regenerativo latente al persistir la expresión de algunos
genes que participan en el desarrollo del oído y que luego
al modificarse genética o farmacológicamente se puede
invocar el programa de expresión génica que ocurre
durante el desarrollo, haciendo que proliferen las células
de sostén y que luego se trans-diferencien a células
ciliadas. De esta manera, por ejemplo, al manipular la
expresión de genes que participan en la salida del ciclo
celular del OC para inducir proliferación como p27Kip1
in vivo
o
in vitro
, ha sido posible inducir la proliferación
de CS luego del nacimiento (31-33). Sin embargo, la
respuesta proliferativa ha sido en general pobre y no
seguida de transdiferenciación a nuevas CC, además de
evidenciarse en algunos casos toxicidad, deterioro audi-
tivo o muerte celular en el OC (34). En otro sentido y
con más éxito, se han explorado modificaciones en la
vía Notch y AtoH1 para obtener trans-diferenciación de
células de sostén a células ciliadas lográndose
in vitro
e
in vivo
cambios de destino celular de células de sostén a
células ciliadas funcionales lográndose en algunos casos
también mejoría de la audición (35-39). Es así como
experimentos
in vivo
en roedores jóvenes ensordecidos
tratados con estos métodos, inyectando la escala media
con vectores virales o usando la ventana redonda para
administrar fármacos han demostrado aumento en las CC
y mejora en umbrales auditivos después de uno o dos
meses (40,41). Sin embargo, los resultados publicados
hasta el momento han sido sólo transitorios no infor-
mando resultados en un plazo mayor de 3 meses después
de la inducción de la sordera.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(6) 812-818]