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Las autoras declaran no tener conflictos de interés, en relación a este artículo.
ratón “delta 7” portador del transgen SMN2 humano, nos
ha enseñado que mientras más precoz es el reemplazo de
la proteína
SMN
normalmente disminuida en este cuadro,
los efectos en el grado de reversión del fenotipo son más
importantes. Esto sugirió la existencia de ventanas tera-
péuticas estrechas que han debido ser consideradas en
los diseños y criterios de inclusión de los ensayos clínicos
actualmente en curso. Los potenciales efectos del aumento
de la proteína
SMN
en etapas más tardías, en fenotipos
clínicos menos severos de la enfermedad, donde cambios
menores en la fuerza muscular pueden modificar en forma
significativa funciones que mejoran la vida de los pacientes,
se encuentra aún en etapa de estudio. Hoy existen más de
17 ensayos clínicos en AME en diferentes etapas preclí-
nicas y clínicas.
Terapia génica.
En los últimos años varios grupos de inves-
tigación han demostrado con éxito la transfección del gen
SMN1 a través de la inyección endovenosa sistémica de un
virus adeno-asociado (scAAV). El reemplazo de gen
SMN1
por un vector viral transportador del gen humano será
con mucha probabilidad, exitoso en restaurar los niveles
de proteína SMN. Este vector logra traspasar la barrera
hematoencefálica e infecta eficazmente las motoneuronas
logrando de esta manera restaurar niveles más adecuados
de proteína SMN, con la ventaja de que este vector viral no
se integra al genoma del huésped. Después de pasar con
éxito los ensayos preclínicos el año 2014, se dio inicio al
primer ensayo clínico en humanos para la administración
sistémica de AAV9, habiéndose completado la fase 1 en
nueve lactantes AME tipo 1 menores de 9 meses de edad
de que recibieron una dosis única de este vector viral. En
agosto de 2016 la compañía aveXis (43) informó que 11 de
12 pacientes (92%) y 8 de 12 pacientes (67%) en la cohorte
2 que es la que recibió mayor dosis del vector viral, habían
logrado puntuaciones de al menos 40 o 50 puntos, en la
escala CHOPINTEND respectivamente y 3 de 12 pacientes
(25%) de esta misma cohorte 2 lograron una puntuación de
60, lo que es considerada rango normal.
Oligonucleótidos antisentido.
Los oligonucleótidos anti-
sentido (ASO´s) son moléculas creadas con el objetivo de
promover la inclusión del exón 7 en el transcrito del gen
SMN2
. Dos de estas moléculas, morfolino y 2´-O-metoxietil (MOE)
pueden bloquear el silenciador intrónico del
splicing
N1
(ISS-N1) de
SMN2
permitiendo la inclusión del exón 7 en el
transcrito de
SMN2
. Los estudios preclínicos con estas molé-
culas antisentido han mostrado una mejoría substancial de la
sobrevida del fenotipo clínico de AME en modelos de ratón
SmnΔ7 desde un promedio de 13 días hasta mas de 100 días
con una dosis única de administración (44). Los resultados de
los ensayos clínicos en fase I-II de Isis Pharmaceuticals con su
molécula antisentido MOE (ISIS-SMNRx) demostró ser eficaz.
Esta compañía está trabajando actualmente en 2 ensayos
clínicos fase III con ISIS-SMNRx: uno es ENDEAR, que evalúa la
eficacia y seguridad clínica de la administración intratecal de
la molécula y otro es CHERISH, ensayo clínico multicéntrico
doble ciego randomizado en 117 niños con AME no ambu-
lantes. Uno de los oligonucleótidos antisentido, nusinersen
(ASOs) del laboratorio ISIS pharmaceutical ha publicado ya los
resultados de su estudio fase 1 (9). Esta molécula se une al
pre-mRNA de SMN2 y promueve la inclusión del exón 7 en el
transcrito aumentando la producción y función de la proteína
SMN. Esta molécula se administra por vía intratecal y es el
primer ensayo clínico abierto de dosis única creciente apro-
bado en niños con AME.
CONCLUSIONES
La complicación más seria en AME es la insuficiencia respi-
ratoria cuyo enfoque debiera ser preventivo con el manejo
intensivo de la tos, evitando la deformación de la caja
torácica y permitiendo el desarrollo pulmonar, tratando
la hipoventilación, manejando oportunamente las infec-
ciones respiratorias, el trastorno de deglución, el reflujo
gastroesofágico y la malnutrición. Los avances en el cono-
cimiento de la patogénesis y la historia natural de la AME,
sumadas a nuevas estrategias terapéuticas y al manejo en
equipo multidisciplinario de acuerdo a los estándares de
tratamiento, permite mejorar la calidad y expectativa de
vida de estos pacientes, evitando situaciones difíciles para
las familias, a la espera de las terapias curativas.
Agradecimientos
Al equipo de trastornos motores CLC por sus comentarios.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(1) 119-130]