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Diversas vías de estimulación son requeridas en el caso
específico del desarrollo hepático. Es así como las células
epiteliales endodérmicas reciben estímulos de células
mesodérmicas cardíacas que provocan cambios en la expre-
sión génica y división celular (13). A su vez, se ha suge-
rido que las células endoteliales presentes en el
septum
transverso del corazón en desarrollo tendrían un rol en la
organogénesis temprana del hígado (13). Esta estructura
además contendría células endoteliales vasculogénicas las
que participarían en el desarrollo hepático (13).
Una de las vías de estimulación conocida es la que invo-
lucra al factor de crecimiento fibroblástico (FCF) el cual es
secretado por el corazón en desarrollo e interactuaría con
células bipotenciales induciendo la formación del divertí-
culo hepático (10). El FCF realiza su acción al comienzo del
desarrollo del hígado iniciando la expresión génica hepá-
tica en el endoderma del intestino anterior ventral (14).
En segundo lugar, la expresión temprana del FCF-8b, o
una molécula relacionada a ella que aún no ha sido iden-
tificada, podría potenciar la actividad morfogenética de
las células hepáticas incipientes (13). Otro mecanismo de
estimulación que mediaría estos procesos, es a través de
la estimulación de una familia de glucoproteínas cono-
cidas como Wnt/B-catenina (10). Estas se unen a recep-
tores conocidos como
Frizzled
(receptores acoplados a
proteína G y a proteínas relacionadas con receptores lipo-
proteícos de baja densidad), proceso que logra estabilizar
la-catenina e iniciar una compleja cascada de señales rela-
cionadas con mecanismos de regulación génica (15).
TIPOS DE CÉLULAS MADRE
PLURIPOTENCIALES
Entre ellas encontramos dos tipos: las células madre embriona-
rias y las células madre pluripotenciales inducidas (CMPi) (16).
Células madre embrionarias
Son aquellas células aisladas del blastocito embrionario
capaces de formar cualquier tipo celular provenientes de
las tres capas embrionarias (17). Muchos han postulado que
podrían ser las células más efectivas en la medicina regene-
rativa debido a su potencial suministro ilimitado de células
diferenciadas (7). De hecho, estas células serían capaces
de diferenciarse
in vitro
en células similares a hepatocito,
las cuales poseerían algunas propiedades del hepatocito
maduro, sin lograr reemplazar su función completa (3). Por
otro lado, se ha descrito que la administración de éstas
en ratones inmunodeficientes generaría teratomas (9). Lo
anterior sumando a factores éticos y el riesgo de rechazo
inmunológico de las células trasplantadas dificultarían su
uso en humanos (3).
Células madre inducidas
Estas células son producidas
in vitro
al reprogramar células
somáticas, generalmente fibroblastos de la piel obtenidos
mediante biopsia (18). Las células se expanden en cultivo
y son sujetas a “reprogramación” mediante la expresión
forzada de factores de transcripción tales como OCT3/4,
SOX2, KLF4, y c-MYC mediante el uso de vectores retrovi-
rales (3,18).
Las células similares a hepatocitos originadas de CMPi han
sido usadas de forma exitosa en algunos desórdenes meta-
bólicos congénitos hepáticos como el déficit de
α
1-antitrip-
sina, hipercolesterolemia familiar y tirosinemia hereditaria
entre otros y modelos experimentales de injuria hepática y
hepatectomía parcial (18). Sin embargo, aún faltan estudios
que aclaren el riesgo de tumores, memoria epigenética de
las células reprogramadas y las posibles consecuencias ante
cambios genéticos producto del proceso de “reprograma-
ción” (3,18).
MULTIPOTENCIALES
Dentro de ellas se encuentras las de origen hematopoyético,
mesenquimáticas, progenitoras hepáticas y endoteliales (16).
Además podemos encontrar células madre en placenta y
cordón umbilical (19).
Células progenitoras hepáticas
Corresponde a una población de células clonales, de aspecto
ovalado, que se originarían del área periportal del hígado. Se
ha propuesto que estas células constituyen el nicho de células
madre hepáticas capaces de dar lugar a una gran población
de hepatocitos. Estas células parecerían migrar desde el área
portal a la vena central en el lobulillo hepático, diferencián-
dose en su recorrido en células parenquimatosas (20). La acti-
vación de células madres hepáticas fue descrita por primera
vez en la rata, sometidas a injuria hepática en combinación
con hepatectomía parcial, provocando la aparición de un
nuevo tipo celular descrito de acuerdo a su morfología nuclear
como célula oval (21). Cuando la replicación de hepatocitos
se ve deteriorada, estas células que se localizan en la cercanía
de los canales de Hering, comienzan a proliferar (18) (Figura
2). A pesar de que existen algunos estudios prometedores, en
donde se ha observado reducción de la fibrosis luego del tras-
plante de estas células, otros estudios han observado el efecto
contrario, resultando en un estímulo fibrótico severo (18).
Células madre hematopoyéticas (CMH)
Corresponden a las células circulantes derivadas de médula
ósea (CMP-MO) CD34 y CD133 positivas (18). Se ha descrito
que las células CD34+ corresponderían al 0.04% de la pobla-
ción de células nucleadas circulantes en la sangre periférica
en ratones adultos, lo que implica una baja cantidad de
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(2) 314-321]