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El Estudio RELY (18) (
Randomised Evaluation of Long term
anticoagulant therapy
) comparó Dabigatrán versus Warfarina en
18000 pacientes con Fibrilación Auricular no valvular y con 1 o
más factores de riesgo, promedio CHADS
2
de 2,1 randomizados
a 3 ramas de 6000 pacientes cada una: warfarina (INR 2,0–3,0),
dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día y dabigatrán
etexilato 150 mg dos veces al día. Se siguieron por dos años
en promedio. El objetivo principal del estudio fue establecer
la no inferioridad de dabigatran frente a warfarina respecto de
eficacia en la incidencia de ACV total (isquémico + hemorrágico)
y embolia sistémica y respecto de seguridad con los eventos de
hemorragia (mayor y menor). Los resultados de RELY mostraron
que dabigatrán 110 mg vs. warfarina tuvo tasas comparables
de AVE/embolia sistémica, comparado con warfarina, (1,53% vs
1,69%) (p
<
0,01 para no inferioridad) pero, su perfil de segu-
ridad mostró una reducción estadísticamente significativa del
stroke hemorrágico (0,12% vs 0,38% para warfarina (p
<
0,01),
de las tasas de sangrado mayor (2,71 vs 3,36% para warfarina
(p = 0,03), sangrados totales, sangrados potencialmente
mortales (2,8% versus 3,57% (p=0,03) y sangrados intra-
craneales comparado con la AVK. La mortalidad fue
de 3,75% versus 4,13% para warfarina (p =0,13). Con
respecto a la dosis de dabigatrán 150 mg vs. warfarina,
ésta tuvo una reducción estadísticamente significativa
del AVE/embolia sistémica (1,11% vs 1,69% para warfarina
(p
<
0,01 para superioridad) del stroke hemorrágico (0,1% vs
0,38% para warfarina (p
<
0,01) y mortalidad de 3,64% versus
4,13% para warfarina marginalmente significativa( p=0,051).
Las tasas de sangrado grave fueron comparables (3,11% versus
3,36 % (p = 0,3), sin embargo con el medicamento en estudio
se obtuvo una reducción significativa de los sangrados totales,
los sangrados potencialmente mortales y los sangrados intra-
craneales. Dabigatrán no se asoció con anormalidades en la
función hepática más frecuente que warfarina, pero causó
altas tasas de dispepsia (10%) que limitaron el tratamiento y se
asoció con mayor tasa de sangrado gastrointestinal (posible-
mente por circulación enterohepática de su metabolito). Los
pacientes con dabigatrán tuvieron más infarto al miocardio,
pero más que un efecto secundario del fármaco la explicación
es que warfarina es mejor en reducir los eventos isquémicos
coronarios que dabigatrán. El porcentaje promedio de INR en
rango terapeútico (TTR) fue 64%.
En resumen este estudio mostró que dabigatrán 110 mg dos veces
por día produjo menos sangrado con similar eficacia y dabigatrán
150 mg dos veces por día mostró eficacia superior con similar
sangrado en el tratamiento de la prevención de TE en FA no valvular.
En consideración con esto las dosis menores beneficiarían a
pacientes con mayor riesgo de sangrado, obviando la superio-
ridad de la dosis más alta en la prevención de ACV y TE En Europa
y Canadá las dosis disponibles son 110 y 150 mg y en
EE.UU.
150 y 75 mg; esta última para pacientes con disfunción renal, pero
no ha sido evaluada en trials.
Medición del efecto anticoagulante:
Para esta droga no existe
un test de laboratorio del efecto anticoagulante, pero se ve que
el tiempo de protrombina, el TTPK, el tiempo de trombina (el más
sensible) y el tiempo de coagulación con ecarina están prolon-
gados. Actualmente no existe un antídoto probado, aunque los
generadores de trombina como el concentrado de factor VII
puede ser efectivo, así como su pobre unión a proteína lo hace
fácilmente removible con diálisis. Está en estudio el Idarucizumab
(BI 655075), anticuerpo para los inhibidores directos de trombina
(Figuras 2 y 3).
El Estudio RELY-ABLE (19) fue una extensión multicéntrica del
tratamiento con dabigatrán en pacientes con FA que completaron
el estudio RELY. El objetivo fue estudiar la seguridad a largo plazo
de dabigatrán. Fueron 5851 pacientes con un seguimiento de 28
meses. La Tasa de ACV/embolia fue 1,46% con dabigatrán 150mg y
1,6% con dabigatran 110 (HR 0,91). Las tasas de hemorragia mayor
fueron 3,74 y 2,99% con dabigatrán 150 y 110 respectivamente
(HR 1,26). Las tasas de ACV hemorrágico fueron 0,13 y 0,14%
respectivamente y la tasa de mortalidad fue 3,02 y 3,1% (HR 0,97).
Rivaroxaban
Es un inhibidor directo, específico, competitivo del factor Xa, con
una vida media de 5-13 horas, 1/3 se excreta por vía renal directa
y 2/3 se metabolizan vía CYP 450. Se administra vía oral, dosis
única diaria, sin necesidad de monitorización de la coagulación
(20, 21).
El estudio ROCKET AF (22) fue un estudio doble ciego con 14.000
pacientes con FA de alto riesgo con CHADS
2
promedio de 3,5
randomizadosaRivaroxaban20mgdía(o15mgparaclearance
de Creatinina de 30-49 ml/min) o a Warfarina con INR 2,5
(2,0-3,0 inclusive) con monitorización mensual. Se siguieron
por 1,9 años en promedio. El Endpoint primario fue el ACV
o la embolia sistémica. Ambos grupos eran similares, espe-
cialmente destaca la proporción de pacientes con FA persis-
tente. 5786 (81,1%) vs 5762 (80,8%), para rivaroxaban versus
warfarina y antecedentes de stroke/accidente isquémico
transitorio o embolia sistémica en 3916 (54,9%) vs 3895
(54,6%) para rivaroxaban versus warfarina.
En términos de eficacia rivaroxaban fue no inferior a warfarina para
prevención de stroke y embolia periférica. Además hubo menos
casos de stroke hemorrágico/año (0,3% vs 0,4%; p=0,02) respec-
tivamente. La evaluación de seguridad mostró tasas similares de
sangrado y eventos adversos, pero con rivaroxaban hubo menos
sangrado intracerebral y sangrado fatal. La mortalidad fue de 1,9%
versus 2,2% con warfarina (p=0,07). En este estudio el TTR fue 58%
(Tablas 6 y 7).
[NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES EN FIBRILACIÓN AURICULAR - Dra. E. Marianella Seguel R.]