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TABLA 9. ARIASTOTLE TRIAL. END POINT DE
SEGURIDAD
Parámetro Apixabán
n=9088
Warfarina
n=9052
HR
95%IC
Valor
p
EP primario
de seguridad
Sangrado
mayor
2,13
3,09 0,69
<
0,01
Intracraneal
0,33
0,8
0,42
<
0,01
Gastrointes-
tinal
0,76
0,86 0,89 0,37
Sangrado
mayor o
clinicamente
relevante
4,07
6,01 0,68
<
0,01
Traducida de Granger C et al. Apixaban versus warfarin in patients with
atrial fibrillation. NEJM 2011; 365: 981-992
Edoxaban
Es otro inhibidor del factor Xa (29, 30).
El estudio ENGAGE AF-TIMI 48 (31) evaluó Edoxaban versus
warfarina en pacientes con fibrilación auricular de moderado a
alto riesgo (CHADS
2
de2,8). Se randomizaron 21105 pacientes
con FA a tres ramas: warfarina para INR de 2-3, edoxaban 30
mg/día y edoxaban 60 mg/día. Se siguieron por 2,8 años en
promedio. Cada régimen de edoxaban fue testeado para no infe-
rioridad del
end point
primario de ACV/embolia sistémica. El
end
point
de seguridad fue el sangrado mayor. La tasa anual del
end
point
primario fue 1,5% para warfarina, 1,18% para edoxaban alta
dosis (p
<
0,001 para no inferioridad) y 1,61% para edoxaban baja
dosis (p = 0,05 para no inferioridad). La tasa de eventos cerebrales
isquémicos fue similar con dosis de 60 mg, pero mayor con dosis
de 30 mg en comparación con warfarina, aumentando el riesgo
en 40%. La tasa de sangrado mayor fue de 3,43% para warfarina,
2,75% con alta dosis de edoxaban (p
<
0,001) y 1,61 con baja
dosis ( p
<
0,001) y las otras tasas de sangrado fueron menores,
excepto el gastrointestinal que fue mayor con la dosis alta, pero
menor que warfarina con la dosis baja. Las tasas de mortalidad
cardiovascular fueron 3,17% para warfarina, versus 2,74 %
para edoxaban 60 mg (p =0,01) y 2,715 para edoxaban 30 mg
(p= 0,008). En conclusión, ambos regímenes de edoxaban fueron
no inferior a warfarina bien manejada (68,4% de INR en rango
terapéutico) para la prevención del ACV/embolia sistémica. La tasa
de ACV fue similar para warfarina y edoxaban 60 mg, pero fue más
alta con la dosis baja de edoxaban. La incidencia de ACV hemo-
rrágico y la muerte cardiovascular fueron significativamente más
bajos con ambas dosis de edoxaban.
En relación a medición de actividad de los inhibidores de factor
Xa, permiten una aproximación el TTPK y tiempo de protrom-
bina y el Hep Test, siendo más específico la medición de la acti-
vidad anti factor Xa. Existen algunos antídotos específicos para
los inhibidores del factor Xa que están en estudio, Andexanet
(PRT064445) que es una proteína recombinante que se une al
sitio inhibidor del factor Xa y Aripazine ( PER977), que es una
molécula sintética pequeña que se une directamente al anti-
coagulante. Este sería un antídoto para inhibidores del factor
Xa, y también de inhibidores directos de trombina y heparinas
de bajo peso molecular.
Estos nuevos anticoagulantes están ya en uso clínico pero
llevan poco tiempo en el mercado. Es así como RELY apareció
en agosto 2009, Dabigatran fue aprobado en
EE.UU. en agosto
del 2010, AVERROES apareció en febrero del 2011, ROCKET
AF en agosto del 2011, Dabigatran fue aprobado en Europa
en agosto del 2011, ARISTOTLE apareció en agosto 2011,
Apixaban fue aprobado en Europa y
EE.UU. en noviembre
del 2012, ENGAGE AF publicado en noviembre del 2013,
Edoxaban aún no aprobado.
RECOMENDACIONES ACTUALES: GUÍAS CLÍNICAS
Considerando la evidencia aportada por estos estudios es que las
sociedades científicas han incluido en sus guías para el manejo
de la FA recomendaciones sobre la indicación de estos medica-
mentos.
En el año 2012 la Sociedad Europea de Cardiología realizó
una actualización de las Guías del año 2010 para manejo de la
fibrilación auricular, en que sugiere la utilización del CHA
2
DS
2
-
VASc en vez de CHADS
2
para la estratificación de riesgo de
estos pacientes, no usar terapia antitrombótica en CHA
2
DS
2
-
VASc de 0 y usar terapia antitrombótica con anticoagulante en
CHA
2
DS
2
-VASc de 1 y más mencionando a los nuevos anticoagu-
lantes como alternativa equivalente a la warfarina (32) (Figura 4).
Las Guías canadienses también sugieren el uso de los nuevos
anticoagulantes, recomendando preferirlos sobre la warfarina
(33).
La
American Heart Association/
Sociedad Americana de Stroke (34)
recomienda el uso de cualquiera de los nuevos anticoagulantes
o warfarina como primera elección para la prevención de trom-
boembolismo en FA no valvular. En la actualización 2014 para
prevención secundaria se recomienda con nivel de evidencia A
warfarina y apixaban sobre dabigatrán.
La AHA /ACC/HRS (35) publicó en marzo del 2014 las nuevas Guías
de Manejo de Fibrilación Auricular, que reemplazan a las del 2006
y actualizaciones del 2011. En ellas hay tres puntos importantes:
1) Recomiendan el uso del score de CHA
2
DS
2
-VASc en vez de
CHADS
2
para la estratificación de riesgo (al igual que los euro-
peos).
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(2) 223-233]