Las Condes

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un importante avance en la generación de información con
respecto a este tema, llevándose a cabo grandes estudios
longitudinales, sin llegar a considerarse aún el cerebro
como un órgano blanco de la DM.
DM y Deterioro Cognitivo
Cheng et al. recopila los grandes estudios longitudinales
en un meta-análisis el año 2012, obteniendo datos que
resumen la situación con respecto a este tema en la literatura
actual. Su trabajo tiene la virtud de hacer una diferenciación
por patologías (DCL), demencia por Enfermedad de
Alzheimer (EA) y demencia vascular (DV), pudiendo estudiar
las relaciones por separado. Sobre la relación con la EA, la
literatura no es consistente en entregar un veredicto con
respecto al papel de la DM tipo 2 como factor de riesgo. Sin
embargo, al aunar los estudios que fueron seleccionados, la
DM emergió como un factor de riesgo para EA, confiriéndole
a los diabéticos un riesgo relativo de 1,46 (95% CI: 1,20–
1,77) según un modelo de efectos aleatorios y un riesgo
relativo de 1,54 (95% CI: 1,40–1,70) en uno de efectos fijos,
en relación a los sujetos no diabéticos para desarrollar EA.
Al estudiar la relación con DV existe más consenso con
respecto a considerar a la DM como un factor riesgo. Los
datos de los estudios combinados reportan que, en relación
a los no diabéticos, los sujetos diabéticos tienen un riesgo
relativo de 2,49 (95% CI: 2,09–2,97) y de 2,48 (95%
CI: 2,08–2,96) según un modelo de efectos aleatorios y uno
de efectos fijos, respectivamente.
Al analizar la relación con DCL se seleccionaron dos estudios
(2, 3). Éstos establecían que el riesgo relativo que otorgaba
la DM era de 1,22 (95% CI: 1,00–1,45) y de 1,21 (95%
CI: 1,02–1,45) según modelos de efectos aleatorios y de
efectos fijos, respectivamente. Sin embargo, es relevante
destacar que al sumar los sujetos de ambos estudios sólo
se alcanza un n de 393 diabéticos para 2091 controles (3).
Por otro lado, se ha intentado determinar el perfil
neurocognitivo propio del deterioro asociado a DM a través
de múltiples estudios primarios. El 2014 Monette et al
publica un meta análisis de los estudios realizados posterior
al año 2000, configurando dicho perfil. Se recopilaron
datos referentes a 10 dominios cognitivos evidenciándose
alteraciones en todos ellos en relación a los controles.
Los más afectados eran: la velocidad de procesamiento
de la información, viéndose más comprometida en tareas
motoras que verbales, y la velocidad motora (4). Con esta
información se confirma lo planteado por nuestro trabajo
(5), que las alteraciones neuropsicológicas de la diabetes
son más marcadas en dominios como la atención y velocidad
psicomotora, encontrándose en general alteraciones en
todos los dominios.
Patogenia de la relación entre DM y el deterioro cognitivo:
Si bien la relación epidemiológica entre DM y el deterioro
cognitivo está establecida, no se ha podido determinar
con claridad la causalidad de ésta y los mecanismos
subyacentes. A grandes rasgos, se discute en torno a dos
mecanismos patogenéticos: 1) El origen vascular y 2) El
origen no-vascular, ligado al metabolismo del β-amiloide
(Aβ) y proteína tau.
Dentro de la primera se hace alusión a la conocida condición
de la DM como factor de riesgo vascular, aumentando la
incidencia de infartos y microinfartos. Esto, por supuesto,
subyace como causa en la demencia vascular, pero además
disminuye el umbral de acumulación necesario de (Aβ) para
producir deterioro cognitivo. Además, por esta vía aumenta
también la enfermedad de sustancia blanca o leucoaraiosis.
La patogenia de origen no-vascular puede ser explicada a
partir de la hiperinsulinemia (6), dado que en el encéfalo
existen receptores de insulina, en particular en el hipocampo
y corteza entorrinal (7), regiones que conocidamente se
afectan precozmente en la EA (8). La insulina atraviesa la
barrera hematoencefálica y su infusión periférica se ha
asociado a aumento de marcadores de riesgo para EA. Se
han determinado múltiples mecanismos que relacionan a la
insulina con la cascada fisiopatológica del depósito de Aβ:
A) Mecanismos descritos relacionados con la enzima
degradadora de insulina (IDE), que estaría relacionada con
la eliminación de Aβ , por lo que un aumento de insulina
disminuiría su clearence.
B) Se ha propuesto que el aumento periférico de insulina
produciría una regulación hacia abajo del paso de insulina
por la barrera hematoencefálica. Al haber un menor nivel
de insulina en el cerebro, disminuiría conjuntamente los
niveles de IDE lo que determinaría una reducción en el
aclaramiento de A β.
C) La insulina podría aumentar la fosforilación de proteína Tau.
D) La relación con los productos de glicosilación avanzada, los
cuales se encuentran aumentados en los sujetos diabéticos.
Su aumento se traduce en una regulación hacia arriba de su
receptor (RAGE), el cual también se ve aumentado en EA.
E) Por último, se ha propuesto un mecanismo en base a
proteínas relacionadas con lipoproteínas (LRP), una familia
de receptores de lipoproteínas. El LRP-1 es responsable
[Diabetes Mellitus y su asociación con Deterioro cognitivo y demencia - Dr. Pablo Toro E. y cols.]