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palabras e identificación de personas u objetos, alteraciones
todas que son atribuidas a una pérdida gradual de la memoria
semántica. De manera muy interesante, estos casos preservaban
ambos hipocampos, los cuales típicamente se afectan en la
EA, pero mostraban una conspicua atrofia de ambos polos
temporales, a menudo lateralizada a izquierda (10). Sucesivas
descripciones también reportaron casos con afasias no-fluentes,
caracterizada por defectos en la producción del lenguaje que
abarcaban alteraciones en el habla y reducción general de la
capacidad de generar palabras y oraciones sintácticamente
correctas (11). Era claro que la diversidad sindrómica no
podía ser reducida a una sola forma clínica, sino que a varias
presentaciones. Esto motivó la elaboración de nuevos criterios
diagnósticos, en que las formas clínicas se separaron entre
presentaciones conductuales o ‘frontales’ (12) y presentaciones
afásicas -cuya definición en gran parte se homologó a las
definiciones de APP acuñada por Mesulam-, y que a su vez de
subdividieron entre afasias fluentes y no-fluentes.
Surgimiento de los criterios actuales
A pesar de la mejor delineación nosológica, los criterios
mencionados presentaban algunas limitaciones. Muchas
de las manifestaciones conductuales de la DFT variante
conductual son difíciles de catalogar y objetivar mediante
pruebas neuropsicológicas y en gran parte, su caracterización
depende del relato de un familiar o un informante confiable.
Adicionalmente, se demostró que una proporción de casos de
variante conductual (DFTvc) progresaban de manera muy lenta,
poniendo en duda la etiología neurodegenerativa. Por otra
parte, otros casos presentaban cambios cerebrales evidentes
a las neuroimágenes o portaban mutaciones genéticas que se
habían establecidas como causales de estas demencias (ver
abajo). Estas diferencias en la certeza diagnóstica motivaron
la creación de nuevos criterios para la variante conductual
(13), en los cuales los casos se consideraron tres categorías
diagnósticas: posible, probable o definitivo (Tabla 1).
Por otra parte, numerosas series clínico-patológicas
evidenciaban que hasta un tercio de los casos con APP eran
causados por EA. Estos APP casos fueron luego identificados
con un síndrome afásico distintivo: afasia logopénica (14).
Esta tercera APP variante, junto con la no-fluente y la
fluente (referida también como variante semántica), fueron
formalmente definida por consenso como los criterios
actuales (Tabla 2) (15).
Genética
En los últimos años ha existido un creciente desarrollo en
torno a la genética de la DFT. Sin embargo, a pesar de estos
avances, la relación exacta entre los genes identificados y la
patología encontrada todavía no está del todo aclarada.
Hasta ahora se reconoce cerca del 40-50% de los pacientes
puede tener historia familiar no bien definida y que 10-15%
de los casos están asociados con una mutación genética
autosómica dominante.
Las variaciones genéticas más frecuentes incluyen mutaciones
del gen MAPT (
microtubule associated protein tau, cromosoma
17
), mutaciones en el gen GRN (progranulin, cromosoma 17)
y la más reciente descrita, la expansión del hexanucleótido
GGGCCC del gen c9orf72 (cromosoma 9), que da cuenta
de familias presentando el fenotipo de DFT y también de
esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (16, 17).
También existe asociación a otras mutaciones genéticas,
menos frecuentes, incluyendo el gen CHMP2B, gen
VCP
(Valosin containing protein
), gen SQSTM1 (sequestosome 1) y
UBQLN2 (ubiquiline 1). Las variantes en los genes TARDBP (
Tar
DNA binding protein
) y FUS (
fused sarcoma
) parecen ser más
frecuentes en los casos asociados a DFT-ELA.
Recientes estudios utilizando la técnica GWAS (
Genome wide
association study
) han revelado la asociación de DFT con
TMEM106B (
modifying factor transmembrane protein 106B
),
otros dos loci RAB38 (
member RAS oncogene family
) y CTSC
(catepsin C) y otro relacionado a un locus HLA.
Anatomía patológica
Macroscopía
la DFT se caracteriza por una marcada atrofia en regiones
frontotemporales, que puede llegar a ser tan severa,
produciendo que los giros adquieran un aspecto descrito
como en
‘filo de navaja o cuchillo’
.
Los hallazgos neuropatológicos clásicos son gliosis cortical y
subcortical, pérdida cortical de neuronas y microvacuolación.
Microscopía
El estudio inmunohistoquímico de la
degeneración lobar
frontotemporal
revela varios patrones de acuerdo a las
inclusiones proteicas que se encuentren depositadas (18, 19).
El primer patrón es identificado por la acumulación de
proteína TAU, en la forma clásica de cuerpos de Pick o como
depósitos difusos en neuronas y glía. Esta forma es encontrada
en casos con mutación del gen MAPT. Dentro de los subtipos
clínicos, representa casi el 45% de los casos de DFTvc y la
mayoría de los casos de APP no fluente/agramatical (APPnfv).
Así también la parálisis supranuclear progresiva (PSP) (20) y
la degeneración corticobasal (DCB), presentan depósitos de
proteína TAU en la anatomía patológica.
El segundo tipo está asociado a depósito de ubiquitinas. El
principal subtipo, es la TDP-43 (
Transactive response binding
[Demencia frontotemporal, cómo ha resurgido su diagnóstico - Patricia Lillo Z. MD, PhD y Cristián Leyton M. MD PhD]