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(amikacina) divididos en dos a tres dosis diarias ha sido
ampliamente reemplazada con altas dosis de intervalo
extendido para lograr concentraciones máximas más
altas, dando como resultado una mejor eficacia clínica
y en forma muy importante, menos eventos nefrotó-
xicos. Nicolau y colegas evaluaron un algoritmo de dosi-
ficación de aminoglucósidos de una vez al día (7mg/kg
diarios, conocido como el Nomograma Hartford) en más
de 2000 pacientes adultos y encontraron una respuesta
clínica similar, pero una reducida incidencia de nefrotoxi-
cidad comparado con los datos históricos (1.2% vs. 3-5%)
(8). En un estudio de simulación, se determinó la proba-
bilidad de nefrotoxicidad y resolución de la temperatura
del día 7 entre un régimen de aminoglucósidos una vez
al día (10mg/kg cada 24 horas) y uno con una dosis de
dos veces al día (5mg/kg cada 12 horas) (9). En una MIC
de 4mg/L (punto de interrupción de la susceptibilidad
actual de las bacterias gram-negativas), la dosis de dos
veces al día tenía un 53.6% de probabilidad de resolución
de temperatura comparado con el 79.7% del régimen de
una dosis diaria. Además, se pronosticó que la nefrotoxi-
cidad producida por la dosis de dos veces al día iba a ser
significativamente mayor (24.6%) que la del régimen de
dosis de una sola vez al día (
<
1%). Por lo tanto, la dosis
específica que se necesita para obtener eficacia sería
dependiente de la MIC de bacterias gram-negativas en
la población clínica y en la función renal del paciente. Si
las MICs son menores a 1mg/L, las dosis de 3-5mg/kg de
una vez al día serían suficientes para obtener umbrales
de exposición adecuados. La dosis de 7mg/kg del Nomo-
grama de Hartford fue diseñada para lograr proporciones
óptimas de C
max
/MIC para gentamicina y tobramicina
en la MIC de 2mg/L, que correspondía a la MIC90 de
P. aeruginosa
en la institución en esa época. En contraste
MICs de 4mg/L requerirían dosis de 10-14mg/kg diaria-
mente para lograr los objetivos farmacodinámicos nece-
sarios. En el caso de pacientes con función renal normal,
estas dosis se administrarían diariamente; sin embargo, en
el caso de pacientes con función renal moderada a severa,
la re-dosificación debería disminuirse hasta lograr que las
concentraciones caigan a menos de 1mg/L. Aunque no
haya cambios en las etiquetas de la FDA, la dosis de amino-
glucósidos optimizada, alta, de intervalo extendido es, hoy
en día, el régimen de dosificación más empleado para este
tipo de antibiótico (10).
BETALACTÁMICOS
Los antibióticos betalactámicos tienen una actividad bacte-
ricida dependiente del tiempo y en general, requieren
fT
>
MIC para
~
50% del intervalo de la dosis para lograr los
máximos efectos; no obstante, la exposición puede variar
según la clase específica del betalactámico. Por ejemplo,
se informa que mientras los betalactámicos a base de
penicilina requieren 50% de fT
>
MIC, estudios en humanos
y animales con cefalosporinas sugieren un requerimiento
entre 50% y 70% de fT
>
MIC (11-13). Generalmente se
piensa que los carbapenem (por ej., doripenem, erta-
penem, imipenem, meropenem) logran una máxima acti-
vidad bactericida a
~
40% fT
>
MIC (14). Como resultado,
la estrategia de administración consiste en maximizar el
tiempo en que las concentraciones permanecen sobre
la MIC. Se han utilizado varios métodos para maximizar
T
>
MIC, entre ellos: dar dosis más altas, administrar los
fármacos con mayor frecuencia, y prolongar el tiempo de
infusión (ya sea 3-4 horas, dependiendo de la estabilidad
de la temperatura ambiente, o en forma continua por 24
horas). En general, la manera más efectiva de optimizar la
exposición, especialmente contra las bacterias gram-ne-
gativas resistentes a múltiples drogas (MDR), es tanto
incrementar la dosis administrada como prolongar la infu-
sión, manteniendo así una concentración sobre las MICs
más altas para el tiempo requerido de exposición bacteri-
cida. Esto se ha aplicado a los betalactámicos tales como
cefepima, doripenem y meropenem en numerosos estu-
dios. En los pacientes con función renal normal, los regí-
menes de dosificación de 2 gramos cada 8 horas (cada dosis
administrada como infusiones prolongadas de 3 a 4 horas)
tienen una alta probabilidad de tratar organismos consi-
derados resistente con MICs de 8-16μg/ml y 16-32μg/ml
para doripenem/meropenem y cefepima, respectiva-
mente, lo que es significativamente mayor que si el mismo
régimen de dosificación fuera introducido durante los 30
minutos estándares (15). Los regímenes de dosificación
de la piperacilina/tazobactam también pueden optimi-
zarse empleando una infusión continua o prolongada de
la infusión. Kim y colegas descubrieron que una dosis de
4.5g cada 6 horas (en donde cada dosis se infunde por
más de 3 horas) lograría una exposición farmacodinámica
similar a la misma dosis diaria (18.0g) administrada como
una infusión continua, y ambas tendrían probabilidades
más altas de lograr el objetivo que las dosis de 4.5g cada
6 horas (infusión de 30 minutos) (16). Lodise y colegas
observaron resultados clínicos superiores luego de imple-
mentar un régimen de dosificación de piperacilina/tazo-
bactam en su centro médico donde todas las órdenes de
piperacilina/tazobactam para 3.375 g cada 6 horas (infu-
sión de 30 minutos) se cambiaron a 3.375g cada 8 horas
(infusiones prolongadas de 4 horas) (17). En pacientes con
infecciones causadas por
P. aeruginosa,
la infusión prolongada
tuvo como consecuencia una tasa de mortalidad de 14 días más
baja (12.2 % vs. 31.6%, p=0.04) y una estadía hospitalaria más
corta ( 2 1 d í a s v s 3 8 d í a s , p = 0 . 0 2 ) q u e a l c a n z ó
u n a s i gnificancia estadística cuando estuvo limitada a
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(5) 625-635]