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creatinina (CrCL). Sin embargo, los regímenes de dosifica-

ción recomendados por parte de ambas agencias fueron

capaces de proporcionar una alta probabilidad de concen-

traciones de estado estacionario sobre los 2mg/l cuando la

CrCL era

80 ml/min. Por lo tanto, se aconseja ser cautos al

utilizar colistina como monoterapia cuando los pacientes

tienen buena función renal, una MIC sobre 1mg/L o ambas.

Aunque todavía hay estudios pendientes, se asume que la

polimixina B tiene un perfil farmacodinámico similar a la

colistina en el sentido de que se requiere ƒAUC/MIC de

~

12 para reducciones logarítmicas de UFC de 2 (33). No

obstante, a diferencia de la colistina, la polimixina B no es

un profármaco, por lo tanto no se requiere la conversión

en una forma activa, y el componente activo del fármaco

está disponible en forma inmediata. Subsecuentemente,

una dosis de carga de polimixina B debiera alcanzar una

concentración de cima activa en forma inmediata. Cuando

se usa en combinación con dosis diarias más grandes, la

ƒAUC/MIC puede maximizarse más fácilmente. Las reco-

mendaciones de dosificación actuales para polimixina B

alcanzan el límite en 1.5 a 2.5mg/kg al día. Sin embargo,

un estudio farmacocinético reciente en 24 pacientes

demostró que una dosis de carga de 2.5mg/kg como una

infusión de 2 horas, seguida de 1.5mg/kg cada 12 horas

en infusiones de 1 hora, alcanzarían una AUC diaria total

de

~

50mg*h/L en aproximadamente 90% de los pacientes

(36). Esta exposición sería suficiente para obtener el obje-

tivo de fAUC/MIC de 12 hasta MICs de 2mg/L. Notable-

mente, el aclaramiento de polimixina B no está afectado

significativamente por reducciones en el aclaramiento

de la creatinina, de modo que no se necesitan modifica-

ciones tan importantes en la dosificación para esta pobla-

ción. En un estudio retrospectivo realizado por Nelson y

colegas (37) en pacientes con infecciones en el torrente

sanguíneo debido a bacilos gram-negativos resistentes

a carbapenem, se observó que el recibo de dosis diarias

de polimixina B

<

1.3mg/kg estaba asociado significativa-

mente con mortalidad de 30 días [OR=1.58; IC95% 1.05

a 1.81; P=0.04]. Más aún, los pacientes con daño renal

compensaron en un 82% en comparación a aquéllos que

recibieron dosis reducidas de polimixina B.

A pesar de que los datos anteriores con colistina y polimi-

xina B son prometedores para guiar una dosis óptima, la

resistencia adaptativa sigue siendo un desafío. Un estudio

farmacodinámico

in-vitro

con varias cepas clínicas de

A. baumannii

demostraron tener un rebrote significativo de

la población total, debido a la emergencia de resistencia

adaptativa en todas las cepas (38). Esto ocurrió incluso

con la presencia de regímenes de dosificación agresiva

(es decir, simulando concentraciones promedio en estado

estacionario libres de 3mg/L). La resistencia adaptativa a

las polimixinas también ha sido descrita con

P. aeruginosa

y

enterobacterias. Como resultado, se fomenta una dosifica-

ción óptima de polimixinas, pero administrada sola no tiene

respuestas clínicas prometedoras. Por lo tanto, se reco-

mienda una terapia combinada como medida rutinaria.

EL VALOR DE LA MIC

Un tema común de los conceptos farmacodinámicos

revisados anteriormente para todos los antibióticos es la

importancia de la MIC. Al determinar un régimen de dosi-

ficación optimizado para implementarlo en el escenario

hospitalario, la ASP debiera considerar las tendencias de

tasas de resistencia locales. Más aún, muchos estudios has

enfatizado la importancia de instituir datos específicos.

Mientras los modelos de susceptibilidad general pueden

identificarse a partir de un antibiograma hospitalario, los

detalles sobre las distribuciones de la MIC de organismos

con frecuencia están ausentes.

Las verdaderas pruebas de MIC antibióticas no se realizan

habitualmente en los laboratorios de microbiología porque

implican mucha mano de obra y son más costosas que

las pruebas automatizadas de susceptibilidad (Vitek II™,

Microscan™, etc). Además, la mayoría de los prescriptores

no han recibido la capacitación para interpretar adecua-

damente la MIC. Por estas razones, el laboratorio de micro-

biología generalmente sólo conduce pruebas de valores

críticos, que es sinónimo de pruebas de MIC pero sólo sobre

un pequeño rango de diluciones en torno a valores críticos

de susceptibilidad y resistencia. Por ejemplo, si los valores

críticos de la susceptibilidad y resistencia de un antibió-

tico son

8mg/L y

32mg/L respectivamente, la mayoría

de los sistemas automatizados sólo va a testear estas

concentraciones. Por ejemplo, si las bacterias no crecen

a 8mg/L, se reporta “susceptibilidad”. Sin embargo, no se

puede determinar si la MIC es 8mg/L (es decir, sensible

a borderline) o mucho más bajo (por ej.; 0.5mg/L). De la

misma manera, si el organismo crece en ambas concen-

traciones (8 y 32mg/L), entonces es reportado como resis-

tente, pero claramente el organismo puede tener una MIC

de 32mg/L y ser tratada potencialmente con una dosis más

alta de antibiótico que una dosis estándar, o la MIC puede

ser mucho más alta (ejemplo, 256mg/L), en cuyo caso, no

será posible obtener la exposición bacteriana requerida

sin aumentar significativamente el riesgo de toxicidad del

paciente. Los datos de la MIC son muy útiles al momento

de considerar la farmacodinámica antibiótica puesto que

la exposición del fármaco siempre está referenciado a la

MIC cuando se trata de decidir cuánta y sobre qué inter-

valo de dosificación se administrará un antibiótico.

[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(5) 625-635]