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pacientes en estado crítico con un puntaje APACHE II
≥
17.
Se han realizado una cierta cantidad de estudios clínicos,
la mayoría son de diseño observacional con betalactá-
micos de infusión prolongada o continua. Una revisión
más completa de estos estudios está fuera del alcance de
este artículo, pero puede encontrarse aquí (15,18). Sin
embargo, los estudios clínicos diseñados de forma más
rigurosa, que comparan la infusión continua directamente
al mismo betalactámico administrado como una infusión
estándar de 30 minutos, incluye los ensayos I y II de BLING
(Grupo de Infusión BetaLactámica), en donde ambos son
controlados, aleatorios, multicéntricos, prospectivos y
doble ciego (19,20). BLING I (19) estudió a 60 pacientes
con sepsis aguda que fueron aleatorizados para infusiones
continuas de piperacilina/tazobactam, meropenem o
ticarcilina/clavulanato o las mismas drogas administradas
en un horario intermitente. La cura clínica en el grupo que
tenía infusión continua fue de un 70% comparado con sólo
el 43% (p=0.037) en los pacientes tratados con infusión
intermitente. T
>
MIC también fue significativamente mayor
en el grupo de infusión continua. BLING II (20) estudió a
432 pacientes procedentes de 25 unidades de cuidados
intensivos en Australia, Asia y Europa. Sin embargo, el
estudio de más pacientes no encontró una diferencia en
la variable principal, que consistió en pacientes vivos sin
UCI en el día 28, una variable diferente y más desafiante
procedente del primer ensayo. BLING II tenía notables
limitaciones incluyendo una alta prevalencia de bacterias
sensibles. En resumen, gran parte de los estudios con infu-
sión continua y prolongada de betalactámicos ha mostrado
su mayor valor al tratar pacientes que están más grave-
mente enfermos e infectados con patógenos con MIC más
alta (es decir, menos sensibles).
FLUOROQUINOLONAS
Aunque las fluoroquinolonas son consideradas antibió-
ticos dependientes de la concentración, la máxima dosis
que puede administrarse en forma segura está limitada
por la toxicidad del sistema nervioso central relacionado
con la dosis, así una dosis de 10 a 12 C
max
/MIC no puede
ser efectiva contra muchos patógenos, y el tiempo en
que las concentraciones se mantienen sobre la MIC debe
considerarse para maximizar la respuesta. Por lo tanto, en
muchos estudios farmacodinámicos, el efecto bactericida
se ha correlacionado con AUC/MIC (21). A menudo se cita
una concentración total de AUC/MIC
≥
125 contra bacterias
gram-negativas para un efecto máximo, mientras que las
bacterias gram-positivas, como el Streptococcus pneumo-
niae requieren una concentración libre de AUC/MIC
≥
30
(22, 23). Sin embargo, es importante considerar qué
fluoroquinolona se usó en cada estudio farmacodinámico
puesto que el enlace proteico varía sustancialmente entre
los agentes y, por lo tanto, los objetivos AUC/MIC pueden
ser diferentes. En un estudio de 74 pacientes que recibían
ciprofloxacino por graves infecciones nosocomiales predo-
minantemente debido a bacterias gram-negativas, una
concentración total de AUC/MIC menor a 125 se asoció
con una menor probabilidad de respuesta clínica y micro-
biológica (22). Adicionalmente, concentraciones AUC/MIC
sobre 125 y sobre 250 fueron asociadas significativamente
con tiempos medios más cortos para la erradicación (AUC/
MIC
<
125: 32 días; 125-250: 6.6 días;
>
250: 1.9 días;
p
<
0.005). Si se corrige el enlace proteico de ciprofloxa-
cino de 40%, el umbral de fAUC/MIC sería de
~
75. En otro
estudio, una exposición
≥
87 de levofloxacina fue deter-
minada prospectivamente para predecir la erradicación en
47 pacientes con neumonía nosocomial (24). Al corregir el
enlace proteico de la levofloxacina, el objetivo de la fAUC/
MIC sería
~
65, un valor muy similar a la exposición reque-
rida por la ciprofloxacina contra las bacterias gram-nega-
tivas. A pesar de que las fluoroquinolonas son antibióticos
ampliamente recetados, desde una perspectiva farmacodi-
námica, son incapaces de lograr una exposición farmaco-
dinámica óptima en dosis estándares no sólo en bacterias
consideradas resistentes sino también para un número de
bacterias que el laboratorio de microbiología clasificaría
como sensible. Este es el resultado de un valor crítico
más alto que aceptable utilizado para definir susceptibi-
lidad en las bacterias gram-negativas (
≤
1mg/L en el caso
de ciprofloxacina y
≥
2mg/L en el caso de levofloxacina).
Los estudios de simulación farmacodinámica sugieren que
los valores críticos adecuados debieran ser 0.25mg/L y
0.5mg/L respectivamente, lo cual debería aumentar signi-
ficativamente las tasas de resistencia en la mayoría de
los hospitales, especialmente contra
P. aeruginosa
(25).
Como resultado, incluso los regímenes agresivos como
ciprofloxacina de 400mg cada 8 horas y levofloxacina de
750mg cada 24 horas han logrado pocas posibilidades de
obtener la exposición farmacodinámica requerida contra
las bacterias gram-negativas. El uso empírico de antibió-
ticos como monoterapia para infecciones gram-negativas
debiera desalentarse salvo que los datos de la MIC sugieran
que una exposición adecuada es factible.
GLICOPÉPTIDOS (VANCOMICINA)
Aunque históricamente se ha pensado que el éxito de la
vancomicina para curar infecciones causadas por bacte-
rias gram-positivas ha estado asociado con niveles valle,
y por ello T
>
MIC, la información contemporánea sugiere
que la proporción AUC/MIC es la que mejor pronostica
resultados para este antibiótico dependiente del tiempo
(26). En estudios de pacientes con infecciones pulmonares
[TRADUCCIÓN. CÓMO OPTIMIZAR LA FARMACODINÁMICA ANTIMICROBIANA: UNA GUÍA UN PROGRAMA DE OPTIMIZACIÓN... - Joseph L. Kuti, PharmD]