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(MDR). Ambos antibióticos fueron desarrollados durante

un tiempo cuando los estudios farmacodinámicos no eran

requeridos ni eran ampliamente comprendidos para nuevos

compuestos; por lo tanto, hasta hace un tiempo atrás, las

recomendaciones de dosificación insertas en la caja eran,

en su mayoría, incorrectas. Los regímenes de dosificación

contemporánea basados en conceptos farmacodinámicos

sólo recientemente han comenzado a ser comprendidos,

y gran parte de los datos disponibles han sido contri-

buidos con colistina. La colistina despliega caracterís-

ticas bactericidas dependientes de la concentración, y

la mayoría de los estudios sugiere que la fAUC/MIC está

mejor asociada con actividad bactericida (33). Si se utiliza

murina, el modelo de infección del muslo, se requiere

una fAUC/MIC de 12 para lograr una reducción logarít-

mica de 2 contra las cepas

P. aeruginosa

y

A. baumannii

.

Sin embargo en el modelo de infección renal murina, esta

exposición de fAUC/MIC aumentó a 48 para una reducción

logarítmica de 1; más aún, 2 de 3 cepas de

A. baumannii

testeadas nunca alcanzaron este nivel bactericida con

cualquier nivel de exposición testeada. Considerando que

el enlace proteico de la colistina es aproximadamente un

50% en humanos y estimando una exposición mayor a 24

horas, con concentraciones promedio en estado estacio-

nario de 1 y 4mg/L corresponden a proporciones de 12 y

48 fAUC/MIC, respectivamente, cuando la MIC de colis-

tina es 1mg/L. Notablemente, la nefrotoxicidad inducida

por la colistina depende de la concentración y aumenta

en forma desproporcionada con concentraciones mayores

que 2,5mg/L. Por lo tanto, ya debiera ser evidente para

el lector que las exposiciones requeridas para una mayor

eficacia se traslapan significativamente con aquéllas que

producen toxicidad. Más aún, estas exposiciones están a

una MIC de sólo 1mg/L; mayores exposiciones propor-

cionalmente requieren MICs más altas. Al momento de la

escritura de este informe, el Instituto de Normas Están-

dares de Laboratorio Clínico (CLSI, en inglés) y el Comité

Europeo sobre Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana

(EUCAST, en inglés) intercambiaban opiniones sobre cómo

armonizar los valores críticos de la colistina. EUCAST define

susceptibilidad contra

P. aeruginosa

a

4mg/L, y contra

A. baumannii

y enterobacterias a

2mg/L. El CLSI (Insti-

tuto de Normas Clínicas y de Laboratorio) utiliza

2mg/L

para los gram-negativos no fermentables, pero no tiene

valores críticos definidos para las enterobacterias. Basada

en datos farmacocinéticos contemporáneos de Garonzik y

colegas (34), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA,

en inglés) aprobó sugerencias de dosificación actualizadas

para pacientes con variados grados de función renal. A

éstas siguieron recomendaciones de la Administración de

Alimentos y Fármacos estadounidense (FDA). En la Tabla

2 se muestra un resumen de estas nuevas recomenda-

ciones de dosificación. Un estudio de simulación comparó

las recomendaciones de dosificación de EMA y FDA con

dosificaciones médicas estándares (35). Tanto las dosis

recomendadas por EMA como por la FDA resultaron ser

concentraciones de estado estacionario promedio mayores

comparados con las dosis seleccionadas por médicos. La

dosificación de EMA proporcionó las concentraciones

promedio más altas en los rangos de

clearence

de

TABLA 2. RECOMENDACIONES DE DOSIS PARA COLISTIMETATO INTRAVENOSO POR RANGO DE

CLEARENCE

DE

CREATININA ACTUALIZADAS POR LA ADMINISTRACIÓN DE ALIMENTOS Y FÁRMACOS ESTADOUNIDENSE (FDA) Y POR

LA AGENCIA EUROPEA DE FÁRMACOS (EMA)

CBA:

Actividad de Colistina Base (1mg de CBA = 2.4mg of colistimetato de sodio= 30.000 IU; cada ampolla de colistimetato de sodio contiene 150mg

de CBA); MIU: millones de unidades internacionales.

a

FDA expresó las dosis en mg/kg de CBA, utilizando peso corporal real excepto individuos obesos, donde la dosificación debiera basarse en peso

corporal ideal. Las dosis están divididas en 2-3 dosis diarias. No hay recomendación para dosis de carga.

b

EMA expresó las dosis en MIU, que se han convertido en mg de CBA para esta tabla. Las dosis están divididas en 2-3 dosis diarias. EMA recomienda una

carga de dosis de 9 MIU (~300mg CBA) en pacientes en estado crítico.

c

EMA indica que dosis diarias de hasta 12 MIU (~400mg de CBA) pueden requerirse para pacientes con buena función renal.

CLEARENCE

DE CREATININA

(ML/MIN)

FDA EEUU

DOSIS DIARIA

a

EMA

DOSIS DIARIA

b

80

2.5-5mg CBA/kg

9 MIU (

~

300mg CBA)c

50 to

<

80

2.5-3.8mg CBA/kg

9 MIU (

~

300mg CBA)c

30 to

<

50

2.5mg CBA/kg

5.5-7.5 MIU (

~

183–250mg CBA)

10 to

<

30

1mg CBA/kg

4.5-5.5 MIU (

~

150-183mg CBA)

(or 1.5mg CBA/kg cada 36 horas)

<

10

NA

3.5 MIU (

~

117mg CBA)

[TRADUCCIÓN. CÓMO OPTIMIZAR LA FARMACODINÁMICA ANTIMICROBIANA: UNA GUÍA UN PROGRAMA DE OPTIMIZACIÓN... - Joseph L. Kuti, PharmD]