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causadas por
S. aureus
se observó que la respuesta de la
vancomicina estaba asociada con una AUC/MIC de droga
total
>
345, y que la erradicación microbiológica estaba
asociada con una AUC/MIC
>
400. Datos alternativos que
respaldan esto último son proporcionados por estudios
que sugieren que las respuestas clínicas en bacteriemia
causada por
S. aureus
eran bajas cuando la MIC era
>
1mg/L;
en esta MIC, la dosis estándar de vancomicina (1 g cada
12 horas) no alcanza estas exposiciones de AUC/MIC en
pacientes con función renal normal. Una declaración de
consenso proveniente de la Sociedad de Enfermedades
Infecciosas (IDSA, en inglés), la Sociedad de Farmacéuticos
de Enfermedades Infecciosas (SIDP, en inglés), y la Sociedad
Estadounidense de los Farmacéuticos del Sistema de Salud
(ASHP, en inglés) recomendó que se administre la dosis de
carga de la vancomicina, especialmente en pacientes en
estado crítico, seguidas por dosis diarias de 30mg/kg para
lograr valles de 15 a 20mg/L (26). No obstante, en esce-
narios clínicos donde la MIC de vancomicina era 2mg/L
sin respuesta clínica, se sugirió sólidamente cambiar a
otra alternativa antibiótica. El desafío de optimizar vanco-
micina basada en una proporción AUC/MIC es doble.
Primero, estimar una AUC precisa, segundo, se requieren
concentraciones múltiples a lo largo de todo el intervalo
de dosificación; una estrategia de valle solo o cima sola se
necesita para estimar una exposición subestimada de AUC
de un 23% y un 14% respectivamente (27). Un método que
utilice un solo valor de valle, o múltiples concentraciones
(por lo menos 2 muestras por sobre el intervalo de dosifi-
cación), combinadas con una estimación Bayesiana de la
AUC resultó significativamente mejor al predecir la verda-
dera AUC (
~
97% de precisión). El segundo desafío yace en
la prueba misma de la MIC. Se permite que haya un error de
100% en una determinación precisa de la MIC en cualquier
dirección, significando con ello que una MIC de 1mg/L es
la misma que una de 0.5 y 2mg/L, proporcionando de este
modo una exposición potencial 4 veces mayor. Un paciente
que logra una AUC de 24 horas de 400mg*h/L, infectado
con una bacteria reportada como una MIV de 1mg/L puede
realmente tener una exposición AUC/MIC entre 200 y 800
basados en la variabilidad de la MIC en sí misma. Como
resultado, las pautas orientadoras de IDSA MRSA enfatizan
la evaluación de la respuesta del paciente a la terapia (28).
A pesar de estos desafíos bien documentados, la vancomi-
cina sigue siendo el estándar dorado para el tratamiento
de infecciones de MRSA.
GLICILCICLINAS (TIGECICLINA)
La tigeciclina es el primer miembro de la clase de antibió-
ticos glicilciclinos y despliega una actividad dependiente
del tiempo, su objetivo farmacodinámico más estrecha-
mente asociado con la eficacia es la ƒAUC/MIC. En el
modelo de neumonía murina se necesitaron las propor-
ciones de 2.17 y 8.78 de ƒAUC/MIC para producir una
reducción logarítmica de 1 y 2 respectivamente contra
Acinetobacter spp
(29). Al utilizar los datos del ensayo
clínico Fase 3 en el tratamiento de neumonía adquirida
en el hospital, se descubrió que fAUC/MIC
≥
0.9 estaba
asociada con 8 veces más de posibilidades de éxito clínico
(30). Luego de una dosis de carga de 100mg seguida por
una de 50mg cada 12 horas, la AUC0-24 de la tigeciclina
en estado estacionario es
~
4.7mg*h/L. considerando que
el enlace proteico de la tigeciclina es 80%, la fAUC0-24
sería de
~
0.94mg*h/L, lo cual es similar a la mediana de
fAUC0-24 observada durante el estudio de neumonía
adquirida en el hospital, 1.08mg*h/L (rango: 0.356-4.02).
Como resultado, las dosis estándares de tigeciclina logran
una óptima exposición utilizando el umbral farmacodiná-
mico clínico cuando la MIC es
~
1mg/L, o
~
0.5mg/L si se
aplica un objetivo de reducción logarítmica de UFC 1. El
valor crítico de susceptibilidad para la FDA (Administración
de Alimentación y Fármacos, estadounidense) es
≤
2mg/L,
mientras que el valor crítico de la EUCAST es
≤
1mg/L.
Lamentablemente se dispone de información clínica limi-
tada para validar estas observaciones y se ha informado de
resultados variables con dosificación estándar de tigeci-
clina. Un reciente ensayo clínico de 55 pacientes con una
bacteriemia producida por
A. baumannii
y extensivamente
resistente a los fármacos, comparó una mortalidad de
14 días entre una combinación de colistina/carbapenem
y colistina/tigeciclina (31). Los pacientes recibieron una
dosis de tigeciclina estándar. La combinación colistina/
tigeciclina estaba independientemente asociada con un
exceso de mortalidad de 14 días pero sólo en el subgrupo
de pacientes con una MIC de tigeciclina mayor a 2mg/L.
Debido a los malos resultados clínicos durante los estudios
de registro de neumonía, duplicar la dosis de tigeciclina a
una dosis de carga de 200mg seguida de una de 110mg
cada 12 horas se ha transformado en un tratamiento de
moda para tratar bacterias gram-negativas resistentes a
múltiples drogas (MDR, en inglés). Esta dosis agresiva
mejoró la cura clínica (57.5% vs 30,4%, p=0.05) pero no la
mortalidad en unidades de cuidados intensivos (48.4% vs
66.6%, p=0.14) en pacientes en estado crítico con infec-
ciones CRAB y CRE (32). En todo caso, la mayoría de los
pacientes siguieron recibiendo tigeciclina en combinación
con un segundo antibiótico como la colistina.
POLIMIXINAS
La polimixina B y colistina (polimixina E) han re-emergido
en la práctica clínica debido a su gran actividad gram-
negativa contra organismos resistentes a múltiples drogas
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(5) 625-635]