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Objetivos
Evaluar los efectos de los potenciadores del CFTR sobre resultados
clínicamente importantes en niños y adultos con fibrosis quística.
Estratégia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo
Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane
Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), compilado a partir de
búsquedas en bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en
revistas y libros de resúmenes de congresos. También se realizaron
búsquedas en las listas de referencias de los artículos y las revisiones
pertinentes. Última búsqueda: 5 marzo 2015.
Se realizaron búsquedas en el EU Clinical Trials Register, clinicaltrials.
gov (
US Clinical Trials Register
) y en la
International
Clinical
Trials
Registry
Platform
(ICTRP). Última búsqueda en registros de ensayos
clínicos: 6 febrero 2014.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios de diseño paralelo que compararan
potenciadores del CFTR con placebo en pacientes con fibrosis
quística. En un cambio
post hoc
se excluyeron los ensayos que
combinaron los potenciadores del CFTR con otros tratamientos
específicos para la mutación. Éstos serán considerados en una
revisión aparte.
Obtención y análisis de los datos
Los autores extrajeron de forma independiente los datos y evaluaron
el riesgo de sesgo en los ensayos incluidos; establecieron contacto
con los autores de los ensayos para obtener datos adicionales. Se
realizaronmetanálisis de los resultados en varios puntos temporales.
Resultados principales
Se incluyeron cuatro ensayos controlados aleatorios (n = 378), que
duraron de 28 días a 48 semanas y compararon el potenciador
ivacaftor con placebo. Los ensayos difirieron en cuanto al diseño
y los criterios de elegibilidad de los participantes, lo que limitó los
metanálisis. El ensayo de fase 2 (n = 19) y dos ensayos de fase 3
(ensayo en adultos [n = 167], ensayo pediátrico [n = 52]), reclutaron
participantes con la mutación G551D (clase III). El cuarto ensayo
(n = 140) reclutó participantes homocigóticos para la mutación
#F508 (clase II).
El riesgo de sesgo en los ensayos fue moderado. La generación
de la secuencia aleatoria, la ocultación de la asignación y el cega-
miento del personal del ensayo estuvieron bien documentados. El
cegamiento de los participantes estuvo menos claro en todos los
ensayos; en tres ensayos se excluyeron del análisis algunos datos de
los participantes. El informe selectivo de resultados fue evidente en
tres ensayos. Todos los ensayos fueron patrocinados por la industria
y apoyados por otros grupos de financiamiento no farmacéuticos.
Ningún ensayo informó ninguna muerte. Las puntuaciones de
calidad de vida significativamente más altas en el dominio respira-
torio se informaron en el ensayo de fase 3 en adultos con G551D a
las 24 semanas, diferencia de medias 8.10 (intervalo de confianza
[IC] del 95%: 4.77 a 11.43) y a las 48 semanas, diferencia de medias
8.60 (IC del 95%: 5.27 a 11.93); pero no en el ensayo de fase 3
pediátrico con G551D. El ensayo de fase 3 en adultos con G551D
informó mejorías en el cambio relativo a partir del valor inicial en
el volumen espiratorio forzado en un segundo a las 24 semanas,
diferencia de medias 16.90% (IC del 95%: 13.60 a 20.20) y a las
48 semanas, diferencia de medias 16.80% (IC del 95%: 13.50 a
20.10); lo mismo ocurrió en el ensayo pediátrico con G551D a las
24 semanas, diferencia de medias 17.4% (p
<
0.0001). No se infor-
maron mejorías en la calidad de vida ni la función pulmonar en los
participantes con #F508.
La combinación de los datos de ambos ensayos de fase 3 G551D
demostró un aumento en el informe de tos, odds ratio 0.57 (IC del
95%: 0.33 a 1.00) y un aumento en los episodios de disminución de
la función pulmonar, odds ratio 0.29 (IC del 95%: 0.10 a 0.82) en el
grupo placebo. El ensayo de fase 3 en adultos con G551D demostró
un aumento en el informe del mareo entre el grupo de ivacaftor,
OR 10.55 (IC del 95%: 1.32 a 84.47). Ningún ensayo mostró una
diferencia entre los brazos de tratamiento en el número de partici-
pantes que interrumpieron o descontinuaron el fármaco del ensayo.
En los ensayos de fase 3 G551D, menos participantes asignados a
ivacaftor desarrollaron exacerbaciones pulmonares graves. Cuando
se consideraron todos los datos de las exacerbaciones, los partici-
pantes que recibieron ivacaftor en el estudio de fase 3 en adultos
con G551D desarrollaron menos exacerbaciones, odds ratio 0.54
(IC del 95%: 0.29 a 1.01). En el otro estudio G551D y en el estudio
#F508 no hubo diferencias entre los grupos en el número de parti-
cipantes que desarrolló exacerbaciones pulmonares.
La combinación de los datos de ambos ensayos de fase 3 G551D
demostró mejorías significativas en el cambio absoluto a partir
del valor inicial en el volumen espiratorio forzado en un segundo
(% previsto) a las 24 semanas, diferencia de medias 10.80% (IC del
95%: 8.91 a 12.69) y a las 48 semanas, diferencia de medias 10.44%
(IC del 95%: 8.56 a 12.32); también en el peso a las 24 semanas,
diferencia de medias 2.37 kg (IC del 95%: 1.68 a 3.06) y a las 48
semanas, diferencia de medias 2.75 kg (IC del 95%: 1.74 a 3.75).
No se informaron mejorías en estos resultados en los participantes
con #F508.
Se informaron reducciones significativas en la concentración de
cloruro en el sudor en los participantes con G551D y #F508: en
los datos combinados de ambos ensayos de fase 3 G551D a las 24
semanas, diferencia de medias -48.98mmol/l (IC del 95%: -52.07 a
-45.89) y a las 48 semanas, diferencia de medias -49.03 mmol/l (IC
del 95%: -52.11 a -45.94); y en el ensayo #F508 a las 16 semanas,
diferencia de medias -2.90 mmol/l (IC del 95%: -5.60 a -0.20).
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(1) 149-151]