106 / 164
236
INTRODUCCIón
La Diabetes Mellitus (DM) ha llegado a ser uno de los principales
problemas de salud debido a su creciente prevalencia, su
contribución al desarrollo de patologías vasculares crónicas y a
su elevada mortalidad (1, 2).
El tratamiento de la DM tiene como objetivos asegurar al
paciente una buena calidad de vida, disminuir el riesgo
de complicaciones específicas (retinopatía, nefropatía,
neuropatía) y de eventos cardiovasculares (CV) que son
su principal causa de mortalidad. Hay consenso que,
para lograrlo, se requiere un enfrentamiento terapéutico
multifactorial con control de la hiperglicemia, y de otros
factores de riesgo CV, habitualmente presentes en las
personas con DM (3). Sin embargo, la piedra angular del
manejo de la DM es el control glicémico (4). Es la herramienta
terapéutica más eficaz para reducir el riesgo de desarrollo
y/o progresión de la enfermedad microvascular (5), y, si
bien el impacto en las complicaciones macrovasculares
sigue siendo un tema de debate, un metaanálisis de varios
ensayos clínicos prospectivos y controlados muestra que el
mejor control metabólico
per sé
se asocia con la reducción
de la incidencia de eventos CV (6).
Hasta el año 1920, en que se descubrió la insulina, no se
disponía de fármacos para el manejo de la hiperglicemia
(7). En los años 50 se incorporaron las sulfonilureas (SU)
y la metformina (MF), y por casi 50 años estas 3 clases de
drogas fueron las únicas disponibles para el tratamiento
de la DM. En 1995 se agregan los inhibidores de las alfa
glucosidasas, que enlentecen la absorción de glucosa a
nivel intestinal. Poco después las tiazolidinedionas (TZD)
con su efecto insulinosensibilizador y las meglitinidas
con su acción secretora prandial (8). Hasta entonces
para el tratamiento de la DM2 se contaba con fármacos
que actuaban estimulando la secreción de insulina o
mejorando su sensibilidad en los tejidos, corrigiendo así
lo que se consideraba eran los dos principales mecanismos
patogénicos de esta enfermedad: disfunción de la célula
β
y resistencia a la insulina (RI) en tejido hepático, adiposo y
muscular (7, 8).
En la década del 2000, De Fronzo describe al “octeto
ominoso” (9), para referirse a los múltiples y complejos
mecanismos patogénicos de la DM2. A la RI y falla de
secreción
β
insular se agregan otras alteraciones y órganos
involucrados en su patogenia como la disminución del
efecto de las incretinas intestinales, el aumento de la
producción de glucagón por las células
α
, la disfunción
de neurotransmisores a nivel cerebral y el aumento de la
reabsorción de glucosa renal (9). Este mayor conocimiento
de la fisiopatología de la DM2 da origen al desarrollo de
nuevos fármacos con novedosos mecanismos de acción.
Primero aparecen preparados con efecto incretina que se
dividen en agonistas del péptido similar al glucagón tipo
1 (AR-GLP1) introducidos para el uso clínico en el año
2005 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (IDPP4),
disponibles desde el 2006. Recientemente se agregan los
inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa
tipo 2 (ISGLT2), que focalizan su acción hipoglicemiante
a nivel renal. También se cuenta con fármacos agonistas
de dopamina, con mecanismos de acción central aún no
bien definidos (10) y análogos de amilina, que disminuyen
la secreción de glucagón post prandial (pp) y modulan el
vaciamiento gástrico (VG). Estos últimos son raramente
usados en la práctica clínica y tienen modesto efecto en
la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) (10). La creciente
disponibilidad de antidiabéticos para el manejo de la DM2
permite en la actualidad variadas opciones para lograr los
objetivos glicémicos y elegir la terapia que mejor se ajuste
a las características individuales de cada paciente. En esta
revisión se analizarán los dos grupos de fármacos con efecto
incretina, los agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores
de DPP4 y el nuevo grupo de glucosúricos, los inhibidores de
SGLT2, con foco en sus mecanismos de acción, efectividad y
seguridad terapéutica.
I. Fármacos con efecto incretina
El efecto incretina
Las hormonas incretinas son péptidos liberados en el
intestino en respuesta a la presencia de nutrientes en
el lumen intestinal (11). El efecto incretina, como se
denomina a la acción de estas hormonas, forma parte del
eje enteroinsular de la homeostasis de la glucosa y se estima
que es responsable del 50% al 70% de la secreción de
insulina (12). Fue descrito al observar que la administración
de glucosa oral se asocia con un aumento mucho mayor
en los niveles plasmáticos de insulina en comparación
con la respuesta secretora pancreática que se obtiene con
cantidades equivalentes de glucosa administrada por vía
endovenosa (13).
Las principales incretinas son el péptido similar al
glucagón-1 (GLP-1
glucagon-like peptide
1) y el
péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP
glucose-dependent insulinotropic peptide
) (11). El GLP-1 es
producido por las células enteroendocrinas de las células
L del íleon distal y colon y el GIP es elaborado por las
células K del duodeno y el yeyuno. Ambas hormonas son
rápidamente liberadas después de la ingesta, al parecer
bajo control neural, y estimulan la producción de insulina
en las células
β
pancreáticas de una manera dependiente
de la glucosa. Además, GLP-1 disminuye la secreción de
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(2) 235-256]