111 / 164
241
náuseas se presentan entre un 8-57% de los pacientes, suelen
ser transitorias, dosis dependiente y disminuyen en tiempo
variable (4-8 semanas) según el fármaco. Una estrategia para
reducirlas es el aumento escalonado de la dosis (30). Suelen
presentarse con mayor intensidad con AR-GLP1 de acción corta
lo que se relaciona con su mayor efecto enlentecedor del VG.
Los estudios sugieren que son menos frecuentes con EXE-LAR en
comparación con EXE y con LIR. A su vez, la frecuencia es similar
entre LIR y EXE, pero son menos persistentes con el primero.
Entre los agonistas de acción corta, LIXI produce menos estado
nauseoso y por menor tiempo que EXE. ALBI tiene menor tasa de
náuseas que LIR y esta última similar a DUL (20, 25, 42) (Tabla 3).
Hipoglicemia:
las tasas de hipoglicemia son bajas y similares
entre los distintos grupos de agonistas. Son de carácter leve
y se presentan fundamentalmente en pacientes tratados en
forma concomitante con SU (20).
Uso en insuficiencia renal (IR).
No usar en pacientes con
IR severa (FG
<
30ml/min). Pueden usarse con precaución
(especialmente al inicio de la terapia y en etapa de
escalamiento de dosis) con FG entre 30-50 ml/min. Los efectos
adversos GI inducidos por los agonistas pueden agravar la IR.
Reacciones en sitio de inyección.
Los agonistas
semanales se asocian a mayor incidencia de lesiones locales
(nódulos
~
10%, prurito y eritema). La excepción parece ser
dulaglutida. Entre los agonistas de uso diario, LIXI tiene más
reacción local frente a EXE y aparentemente LIR tiene la
menor incidencia de reacciones locales (20, 42).
Seguridad tiroidea.
En roedores el uso de AR-GLP-1 se ha
asociado a aumento de niveles de calcitonina y potencial
desarrollo de tumores tiroideos. Sin embargo, no hay
evidencia de una relación causal en humanos. En los estudios
fase 3 con AR-GLP1 no se han demostrado mayores cambios
en los niveles de calcitonina y hay solo un caso descrito de
carcinoma papilar de tiroides que apareció en un paciente
tratado con liraglutida (42). Se recomienda no usar esta
familia de fármacos en personas con antecedentes personales
o familiares de cáncer tiroideo ni en portadores de neoplasia
endocrina múltiple tipo 2 (25, 42).
Pancreatitis.
Ha existido inquietud en la literatura respecto
a los posibles efectos secundarios pancreáticos con el uso de
AR-GLP1. En el año 2014 la FDA y la EMA en una declaración
conjunta manifiestan que “los datos actualmente disponibles
son inconsistentes con afirmar que existe una relación causal
entre pancreatitis, cáncer de páncreas y el uso de fármacos
con efecto incretina. Sin embargo, a pesar de que los datos
analizados dan tranquilidad, hay incertidumbre respecto a la
seguridad pancreática asociada a su uso a largo plazo. Por tanto
se continuarán recopilando antecedentes y manteniendo las
advertencias en las fichas técnicas de estos fármacos” (44).
Inmunogenicidad.
Se describe desarrollo de anticuerpos
con EXE (27-49%), LIR (4,1-13%) y con LIXI (hasta un 70%). Sin
embargo, no se ha encontrado impacto ni en la eficacia ni en
la seguridad de estos fármacos (25, 42). La formación de Ac es
muy baja en estudios fase 3 con DULA y ALBI (42).
Seguridad cardiovascular (CV).
Desde el año 2008 la FDA
exige demostrar seguridad CV a los nuevos antidiabéticos, en
estudios de no inferioridad con placebo efectuados en pacientes
de alto riesgo CV (45). Dado el efecto beneficioso demostrado
por los AR- GLP1 sobre marcadores de disfunción endotelial y
de riesgo CV, incluyendo disminución de PA, lípidos, peso, de la
proteína C reactiva, del inhibidor del activador del plasminógeno
tipo 1, del péptido natriurético cerebral y los posibles efectos
directos sobre el miocardio y función ventricular se han creado
expectativas respecto a un potencial rol protector de desarrollo
de ECV en pacientes con DM2 (18). En la actualidad hay varios
ensayos que están evaluando la seguridad CV de los distintos
agonistas. Recientemente se publicaron los resultados del
estudio ELIXA (46) realizado con LIXI, que demostró seguridad
CV pero no superioridad en la reducción de eventos CV. En
objetivos primarios (muerte CV, IAM, accidente cerebro vascular,
hospitalización por angina inestable) no hubo diferencias en la
tasa de eventos entre LIXI (13,4 %) y placebo (13,2%). Asimismo,
la hospitalización por insuficiencia cardíaca fue similar (4 y 4,2%
respectivamente). Si bien estos resultados muestran neutralidad
en riesgo CV, no se pueden extrapolar a los otros AR-GLP1 ya
que los pacientes en estudio y los fármacos son diferentes.
El estudio ELIXA se realizó en pacientes que habían sufrido
síndrome coronario agudo; los otros ensayos en cambio se están
efectuando en pacientes con cardiopatía coronaria estable
u otros perfiles de alto riesgo CV. Por otra parte metaanálisis
para valorar la seguridad CV que han comparado a los distintos
agonistas con placebo u otros comparadores activos no han
encontrado diferencias significativas en incidencia de eventos
CV mayores entre los grupos (47, 48).
Efectos en el sistema nervioso central.
Basados en los
posibles efectos neuroprotectores de los AR-GLP1, estos
fármacos se han propuesto como potenciales agentes
terapéuticos en enfermedades neurodegenerativas. Hay
varios estudios clínicos que están evaluando el posible rol
terapéutico en enfermedad de Alzheimer, Parkinson y en
trastornos cognitivos en pacientes con DM2 (49).
Los AR-GLP1 están entre los fármacos más efectivos en
reducir HbA1c, tienen efecto favorable sobre el peso y un
mínimo riesgo de hipoglicemia. Su uso puede estar limitado
por los efectos adversos (principalmente gastrointestinales),
[Nuevos fármacos en Diabetes Mellitus - Dra. Carmen Gloria Aylwin H.]