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la administración subcutánea, y el costo (20). Para mejorar
la adherencia al tratamiento con estos fármacos, están en
desarrollo varias alternativas de administración (vía oral,
inhaladas y en dispositivos de liberación sbc continua
que requeriría aplicación anual) (50). Los AR-GLP1 están
incorporados en los algoritmos terapéuticos de la DM2 como
una opción a considerar en pacientes que no logran control
glicémico y que requieren bajar de peso. Desde el año 2015
la Asociación Americana de Diabetes (ADA) (51) los propone
además como una alternativa a asociación con insulina basal en
pacientes que requieren intensificación de la insulinoterapia.
La adición de AR-GLP1 a insulina basal ha demostrado mejor
control glicémico, menor riesgo de hipoglicemia y disminución
de peso al compararse con insulina prandial (52).
2. Inhibidores de la DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 (IDPP-4)
La dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) es una glicoproteína compleja
que se encuentra ampliamente expresada en la superficie celular
de varios tejidos y en forma soluble y activa en la circulación (53,
54). Esta aminopeptidasa, a través de degradación catalítica,
inactiva a las incretinas intestinales GLP-1 y GIP, reduciendo
su concentración y limitando sus acciones fisiológicas. Sin
embargo, dada su amplia distribución, no es específica
solo para las incretinas (18, 55). Se expresa además a nivel
renal, páncreas, bazo, pulmón y en altos niveles en células
endoteliales, epiteliales, dendríticas, inmunes T, linfocitos y
macrófagos (55). Participa, entre otros, en la regulación de la
respuesta inflamatoria, en migración de células endoteliales, en
las matrices colágenas, en funciones inmunológicas e interactúa
con varios otros péptidos tales como factores de crecimiento,
quimioquinas, neuropéptidos y péptidos vasoactivos (18,
54). Esta afinidad para una amplia gama de sustratos tiene el
potencial para mediar una serie de efectos inmunológicos y
pleiotrópicos CV, de manera dependiente e independiente
de GLP-1, cuyo significado funcional no ha sido plenamente
dilucidado (18, 55).
Existe cierta evidencia de que la actividad de la DPP-4 está
aumentada en la DM2 (56). Datos recientes muestran un aumento
de la expresión de la enzima en tejido adiposo visceral y aumento
de sus niveles circulantes en individuos obesos no diabéticos,
planteando la posibilidad de que el aumento de la actividad
de la DPP-4 puede jugar un rol fisiopatológico en las primeras
etapas de desarrollo de la DM2 en el paciente obeso (57). La
identificación de la DPP4 como la enzima responsable de la vida
media corta de las incretinas llevó a plantear que la inhibición de
su acción, podría tener un rol en la terapia de la DM2, al aumentar
los niveles de GLP1 y prolongar su acción insulinotrópica (58).
Estudios preclínicos y clínicos demostraron que la inhibición de
la enzima mejoraba el control glicémico en pacientes diabéticos
(59), llevando al desarrollo de la familia de fármacos IDPP-4. Estos
compuestos aumentan los niveles y potencian la acción de las
incretinas endógenas, lo que lleva a aumento de la secreción de
insulina y a disminución de la secreción de glucagón en forma
dependiente de los niveles plasmáticos de glucosa (53, 58). En
modelos animales se ha observado que, al igual que con los
análogos de GLP-1, preservan la masa y la función de las células
B de los islotes pancreáticos (55). Sin embargo, dado que los
aumentos de la GLP1 con los IDPP-4 son en niveles fisiológicos el
impacto en el VG es menor (60).
En la actualidad se encuentran aprobados numerosos
inhibidores y otros están en diferentes fases de desarrollo
(61). Hay cinco IDPP-4 que están globalmente disponibles
(sitagliptina (SITA) en uso clínico desde el 2006, vildagliptina
(VILDA) 2007, saxagliptina (SAXA), 2010, linagliptina
(LINA) 2011 y alogliptina (ALO) 2013, todos aprobados por
la FDA excepto VILDA, aprobada por la agencia europea
EMA (61). Otros seis (anagliptin, evogliptin, gemigliptin,
omarigliptin, teneligliptin, trelagliptin) están en uso solo en
Corea y Japón (61). Estos compuestos se diferencian en su
estructura química y en sus propiedades farmacodinámicas
y farmacocinéticas. Sin embargo, son similares en su eficacia
hipoglicemiante y seguridad terapéutica (58, 61). Todos
se administran por vía oral (58, 61). En esta revisión nos
referiremos a los 5 primeros, de los cuales SITA, VILDA, SAXA y
LINA se encuentran disponibles en Chile.
Estructura química de los IDPP-4
Según su estructura química los potenciadores de incretinas
se dividen en los que imitan a la molécula de la DPP-4
(peptidomiméticos) entre los que se encuentran VILDA y SAXA
y los que no la imitan (no peptidomiméticos) SITA, LINA y ALO
(53, 58, 61) (Tabla 4). Todos producen inhibición competitiva y
reversible en sustratos de la DPP-4 y tienen alta afinidad por la
enzima, lo que resulta en una constante inhibición favoreciendo
el control glicémico de ayuno y post prandial. Sin embargo, la
forma de interacción con la enzima es diferente (54, 58, 61).
Los no peptidomiméticos tienen intrínsecamente una vida
media larga, actúan en forma no covalente en el sitio catalítico
del sustrato de la DPP-4 con acción inhibitoria sostenida
por 24 horas. Por su parte, los peptidomiméticos tienen
una vida media muy corta, que es prolongada por la fracción
cianopirrolidina presente en estos fármacos (58). Esta induce a
una interacción covalente con la enzima dando lugar a uniones
estables que determinan una acción inhibitoria más prolongada.
Posteriormente, por medio de hidrólisis, se rompen los enlaces
covalentes permitiendo una lenta liberación de la droga. De
ahí que estos inhibidores sean conocidos también como de
“lenta disociación” (61). Debido a que la inactivación de la
enzima por las distintas gliptinas es extra-celular, se conserva
el funcionamiento de las principales proteínas intracelulares, lo
que explica que no se afecten otras funciones atribuidas a las
DPP-4 (62).
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(2) 235-256]