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Farmacodinamia y famacocinética
Selectividad.
La DPP-4 es miembro de una familia de proteasas
relacionadas genéticamente que incluye entre otras a la enzima
DPP-8, DPP -9 y a la proteína activadora de fibroblastos
α
(FAP
α
) (54, 58, 61). Hay evidencias que DPP-8 y -9 tienen un
rol importante entre otros en la función inmune, hematopoyesis
y protección de algunos parénquimas. Por su parte FAP
α
es
una enzima extracelular que se expresa en fibroblastos y en
regulación de tejidos de remodelación, generalmente ausente
en el tejido adulto (58). La relativa menor selectividad para
DPP4, y mayor inhibición para DPP-8 y/o 9 podría asociarse
a mayor posibilidad de efectos indeseables como disfunción
inmune, trastornos hematológicos, alergias cutáneas, etc. (54).
En estudios preclínicos algunos prototipos de inhibidores se
asociaron con distintos efectos tóxicos sugiriéndose que una
probable menor inhibición a la DPP4 y más orientada a DPP-8 y/o
9 pudo haber sido responsable de los mismos (63). Si bien, esto ha
sido cuestionado, dio lugar a la optimización de los compuestos,
mejorando la selectividad de la inhibición por la DPP-4 (61) (Tabla
4). SITA y ALO son altamente selectivas. In vitro prácticamente
no muestran actividad inhibidora frente a otros miembros de la
familia DPP-4. LINA es también altamente selectiva con respecto
a la DPP-8/9, pero menos respecto a la FAP
α
. Por su parte VILDA
y SAXA son algo menos selectivas (58, 61). Sin embargo, aunque
in vitro existen diferencias en la selectividad entre los diferentes
IDPP-4 aprobados para uso clínico, no hay evidencia de efectos
adversos relacionados con la inhibición de las otras enzimas
cuando se utilizan en forma terapéutica (61, 64).
Absorción y distribución.
Los IDPP-4 son moléculas
pequeñas, no influenciadas por la ingesta, que posterior
a su administración oral son rápidamente absorbidos,
encontrándose una inhibición significativa de la enzima a los
5-15 min de la dosis. La biodisponibilidad es alta (Tabla 4), se
distribuyen ampliamente en el organismo y no atraviesan las
membranas celulares (58, 65). La mayoría tiene muy baja unión
a proteínas, a excepción de LINA que se une ampliamente a
las proteínas plasmáticas (54, 58). No hay evidencia que los
IDPP-4 crucen la barrera hematoencefálica, pero si atraviesan
libremente la placenta (58).
Metabolismo y eliminación.
El 80% de la dosis de SITA, ALO y
LINA se elimina inalterada. Las cantidades restantes se degradan
a metabolitos inactivos o con muy baja afinidad a DPP-4. En
contraste, VILDA y SAXA son extensamente metabolizados
a nivel hepático. En el caso de VILDA a metabolitos inactivos y
SAXA a compuestos que también son inhibidores competitivos
reversibles de la DPP-4 con aproximadamente 50% de la potencia
del fármaco original. Después de su administración circula un
25% de la droga original y 50% su metabolito activo (61). Por su
parte, la principal vía de eliminación de la mayoría de los IDPP-4
es el riñón (58, 61). En el caso de ALO y SITA, ésta es la única vía
de eliminación. En contraste, la alta unión a proteínas de LINA
determina que su depuración renal sea muy baja (
<
6%), y que
se elimine casi en su totalidad por excreción biliar (66) (Tabla
5). Estas diferencias en las vías de eliminación constituyen un
criterio a considerar en la elección del tipo de IDPP-4 a usar en un
determinado paciente (61).
Vida media y eficacia inhibitoria.
Los distintos IDPP-4 se
diferencian también en la vida media y dosis terapéuticas (58,
61) (Tabla 5). Los no peptídicos por su interacción no covalente
con la enzima tienen efecto casi inmediato, potente y de
larga duración lo que permite su administración en una dosis
Fármaco
Estructura
Química
Selectividad a DPP-4
Bio
disponibilidad
Inhibición
DPP-4 a 24hrs post
dosis
Sitagliptina
Derivado
Triazolopiperazina
No péptido mimético
Alta
87%
>
80%
Vildagliptina
Cianopirrolidina
Péptido mimético
Moderada
85%
<
40%
(
~
80% a 12hs)
Saxagliptina
Cianopirrolidina
Peptido mimético
Moderada
67%
~
70%
Linagliptina
Derivado xantínico
No péptido mimético
Alta
~
30%
>
80%
Alogliptina
Pridiminediona
No péptido mimético
Alta
70%
~
75%
Tabla 4. Estructura química y características farmacodinámicas DE INHIBIDORES DE DPP-4
Adaptado de: Deacon, C. F. and Lebovitz, H. E.
Diabetes, Obesity and Metabolism 2016; doi: 10.1111/dom.12610.
[Nuevos fármacos en Diabetes Mellitus - Dra. Carmen Gloria Aylwin H.]