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que éste dependía de la liposolubilidad del anestésico.
Pese a ello, esta teoría fue abandonada hasta finales de
los ‘60, momento en que el Dr. Edmond Eger empezó a
establecer como medida de potencia de los anestésicos
inhalatorios el MAC (por sus siglas del inglés de
minimum
alveolar concentration
), la que se refiere a la concentración
alveolar mínima necesaria para prevenir el movimiento
producido como respuesta a un estímulo doloroso (15).
Interesantemente, al correlacionar el MAC con la liposolu-
bilidad se observó lo mismo que Meyer y Overton habían
reportado 70 años atrás. Esto hizo que la teoría de los
lípidos retomara relevancia. No obstante a ello, diversos
reportes comenzaron a contradecir a la teoría de que los
anestésicos actúan sobre los lípidos. En los años ‘70, se
demostró que los anestésicos alteraban la luminosidad de
las luciérnagas, fenómeno que depende de una proteína
denominada luciferesa (16). De esta manera, si se apli-
caba un anestésico a esta enzima luciferasa se dejaba de
producir luz. Relacionada a esta observación, los Doctores
Nick Franks y Bill Lieb publicaron el año 1984 un artí-
culo ícono (17), el que determinó que la concentración
inhibitoria 50 (IC50, por sus siglas del inglés) de diversos
anestésicos sobre la luciferesa se correlacionaba estre-
chamente con su liposolubilidad y con su potencia anes-
tésica. A partir de este estudio la comunidad científica ha
aceptado que él o los blancos de los anestésicos gene-
rales son proteínas y no lípidos (17). Sin embargo, con el
transcurso de los años se ha determinado que los anesté-
sicos actúan sobre bolsillos lipofílicos de las proteínas, lo
que ha permitido explicar la relevancia de la lipofilicidad
en la potencia de los anestésicos y el fenómeno de
cutoff
observado inicialmente en derivados del alcohol (18). Este
fenómeno consiste en que ciertos compuestos, como los
alcoholes, en la medida que aumenta su liposolubilidad
debido al aumento del número de carbonos, la potencia
anestésica aumenta hasta cierto punto denominado
cutoff
. Pasado dicho punto el efecto anestésico se pierde.
Esto se explica porque el bolsillo acepta moléculas hasta
cierto tamaño, luego por un impedimento estérico, el
compuesto con un mayor número de carbonos no lograría
entrar en el bolsillo y el efecto se pierde. En resumen,
desde la primera demostración exitosa del éter hasta la
fecha se ha avanzado en el entendimiento del mecanismo
de los anestésicos. Se ha aceptado que estos compuestos
actúan sobre bolsillos hidrofóbicos de ciertas proteínas,
lo que en términos conceptuales no desecha la teoría de
Meyer-Overton, dado que ellos sólo establecieron que la
potencia anestésica se correlaciona con la liposolubilidad.
Además, hasta el día de hoy la idea de que todos los anes-
tésicos actúan a través de un único mecanismo es un tema
de discusión y será tratado en profundidad en la siguiente
sección.
TEORÍA UNITARIA Y MÚLTIPLE
Desde un inicio se ha planteado que el mecanismo de acción
de los anestésicos generales debiera consistir en la acción
de estos fármacos sobre un único blanco, el cual debiera dar
cuenta de todos los efectos clínicos observados en una AG.
Esto se conoce como la
teoría unitaria de la acción de los
anestésicos generales
y se ha mantenido desde las obser-
vaciones de Bernard, pasando por la teoría de Meyer-Overton
hasta Nick Franks, quien demostró que los anestésicos actúan
sobre proteínas. La proteína blanco que ha permitido sostener
la teoría unitaria ha sido el receptor
γ
-ácido amino butírico
tipo A (GABA
A
), dado que la acción de los anestésicos sobre
este receptor pareciera ser necesaria y suficiente para inducir
una AG (19). Sin embargo, en los últimos 20 años, se ha esta-
blecido que la acción de los anestésicos generales sobre el
receptor GABA
A
no daría cuenta de todos los efectos clínicos
de una AG (2,8). Y con estas observaciones, se han estable-
cido las bases de la
teoría múltiple
, la cual señala que los
anestésicos actúan sobre múltiples blancos moleculares para
producir los diferentes efectos clínicos.
Diferentes observaciones apoyan a la teoría múltiple de la
acción de los anestésicos. Por un lado, se ha demostrado
que una misma concentración de un anestésico es capaz
de actuar sobre diferentes receptores (2,8,9). De hecho,
cuando se ha comparado la relación entre la estructura y la
actividad de diferentes anestésicos para producir los dife-
rentes efectos clínicos, se han encontrado diferencias que
no pueden ser explicadas solamente por diferentes afini-
dades a un mismo blanco molecular, sino que por la acción
sobre diferentes blancos moleculares. Por ejemplo, la relación
entre la concentración capaz de producir hipnosis y aquella
capaz de producir inmovilidad para el óxido nitroso o el éter
es significativamente mayor a la relación que exhiben otros
anestésicos volátiles halogenados (20,21). Esto sugiere que
la hipnosis y la inmovilidad es mediada por blancos molecu-
lares diferentes y no por diferentes afinidades a un mismo
blanco molecular. Por otro lado, se ha reportado que la admi-
nistración de ciertos compuestos que teóricamente debieran
comportarse como anestésicos no logran hacerlo debido a
que no generan inmovilidad e hipnosis y sólo son capaces de
producir amnesia (22). A estos fármacos se les ha denominado
como compuestos “no-inmovilizadores” (23). Este compor-
tamiento farmacológico se podría explicar porque los dife-
rentes efectos clínicos producidos por los anestésicos son el
resultado de la acción sobre diferentes blancos moleculares,
lo que nuevamente estaría refutando la teoría unitaria. Por
último, existen anestésicos generales que no actúan sobre
GABA
A
y son capaces de producir un estado clínico de una
AG de manera similar que los fármacos que actúan principal-
mente sobre los receptores GABA
A
. Es el caso del xenón, óxido
nitroso y de la ketamina, los cuales se saben que son fármacos
[NEUROCIENCIA Y ANESTESIA - Dr. Antonello Penna MD PhD y col.]